милнаципран рецепт на латинском

МИЛНАЦИПРАН (MILNACIPRAN) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Не обладает седативным эффектом, при этом физиологически улучшает сон и не оказывает негативного влияния на познавательную функцию. Не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, что особенно важно для пациентов пожилого возраста, постоянно принимающих кардиотропные препараты.

Фармакокинетика

Показания активного вещества МИЛНАЦИПРАН

Режим дозирования

Предназначен для приема внутрь.

Длительность терапии устанавливают индивидуально.

Побочное действие

Побочные эффекты отмечаются редко, преимущественно в течение первых 2 недель терапии, выражены незначительно, обычно самостоятельно купируются по мере регрессии симптомов депрессии и не требуют отмены препарата. Уменьшить выраженность и число побочных эффектов можно при постепенном наращивании дозы препарата в процессе лечения.

Противопоказания к применению

Абсолютные: детский и подростковый возраст до 15 лет; одновременный прием неселективных и селективных ингибиторов МАО типа B, суматриптана; повышенная чувствительность к милнаципрану.

Относительные: обструкция мочевыводящих путей (главным образом при доброкачественной гиперплазии предстательной железы); беременность; лактация (грудное вскармливание); одновременный прием с адреналином, норадреналином, клонидином и его производными; одновременный прием селективных ингибиторов МАО типа А, дигоксина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, эпилепсии.

С особой осторожностью следует применять у пациентов с аденомой (доброкачественной гиперплазией) предстательной железы, с судорожными припадками в анамнезе, с артериальной гипертензией, кардиомиопатией (в связи с незначительным увеличением ЧСС).

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50-10 мл/мин) рекомендуется снижение суточной дозы в зависимости от значений КК.

Милнаципран можно назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО. Кроме того, от момента отмены милнаципрана до начала терапии ингибиторами МАО должно пройти не менее 7 дней.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется одновременное применение милнаципрана с адреналином и норадреналином из-за риска артериальной гипертензии и аритмии; с клонидином и родственными соединениями ввиду уменьшения их гипотензивного эффекта; с дигоксином (особенно при парентеральном введении) ввиду риска развития тахикардии и артериальной гипертензии; с селективными ингибиторами МАО типа А (моклобемид, толоксатон) ввиду риска развития серотонинового синдрома.

С осторожностью следует применять милнаципран в комбинации с эпинефрином и норэпинефрином (в случае проведения местной анестезии дозы не должны превышать 100 мкг за 10 мин или 300 мкг за 1 ч), с препаратами лития из-за риска развития серотонинового синдрома.

Источник

Иксел® (50мг)

Инструкция

Торговое наименование

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Капсулы 25 мг и 50 мг

Состав

Одна капсула содержит

кальция гидрофосфат дигидрат 50,925 мг, 101,85 мг

кармелоза (карбоксиметилцеллюлоза) кальция 22,150 мг, 44,30 мг

повидон К 30 (поливидон К 30) 2,100 мг, 4,20 мг

кремния диоксид коллоидный безводный (гидрофобный) 0,625 мг или 1,25 мг

магния стеарат 2,100 мг, 4,20 мг

тальк 2,100 мг, 4,20мг

титана диоксид (Е 171) 2,000 % 2,000 %

железа оксид красный (Е172) 0,170 % 0,170 %

железа оксид желтый (Е172) 0,250 % 0,250 %

Описание

Содержимое капсул – порошок от белого до кремового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антидепрессанты другие. Милнаципарин.

Фармакологические свойства

После приема внутрь Иксел® хорошо всасывается. Биодоступность препарата

составляет около 85% и не зависит от характера и режима питания. Максимальная концентрация в плазме (Смах) достигается приблизительно через 2 часа (Тмах) после приема препарата. Данная концентрация составляет приблизительно 120 нг/мл после приема разовой дозы 50 мг.

Межиндивидуальная вариабельность низкая.

Связывание с белками плазмы слабое (около 13%) и не сопровождается насыщением. В незначительных количествах проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм Иксела® ограничивается конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Активного метаболита не существует.

Период полувыведения препарата составляет 8 часов. Выводится преимущественно почками (около 90% введенной дозы). Полностью препарат выводится из организма в течение 2-3 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени.

Нарушение функции печени не вызывает существенных изменений в фармакокинетических параметрах милнаципрана.

Пациенты с нарушением функции почек

В случае нарушения функции почек милнаципран выводится более медленно в пропорциональной зависимости от степени изменения функции почек (см. раздел Способ применения и дозы).

Пациенты старше 65 лет

Фармакокинетические параметры милнаципрана незначительно изменены у пожилых людей. Однако, физиологическое изменение функции почек следует принять во внимание (см. раздел Способ применения и дозы).

Антидепрессант с активирующим компонентом действия является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). Иксел® не связывается с м-холинорецепторами, α1-адренорецепторами и гистаминовыми Н1-рецепторами, а также D1- и D2-допаминергическими, бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

При применении препарата у людей:

— в терапевтических дозах наблюдаемые плазменные концентрации последовательны на уровнях, соответствующих от 50% до 90% ингибированию обратного захвата серотонина и норадреналина.

— фармакологические эффекты, наблюдаемые со стороны желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, связаны с ингибированием обратного захвата норэпинефрина, который может проявить антагонистический эффект на ацетилхолин (косвенный антихолинергический эффект).

— Иксел® не оказывает влияния на реполяризацию или проводящую систему сердца

— Препарат не затрагивает познавательную функцию и имеет слабый седативный эффект.

— При лечении препаратом улучшаются нарушения сна у депрессивных пациентов. Время ожидания сна уменьшается, также уменьшается число ночных пробуждений и время ожидания для начала парадоксального сна.

Увеличивается полная продолжительность сна.

Эффективность препарата Иксел® сравнивалась с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трицикличными веществами и было обнаружено, что она меньше, чем у кломипрамина.

Показания к применению

Депрессивные расстройства различной степени тяжести у взрослых.

Применять строго по назначению врача.

Способ применения и дозы

Препарат Иксел® предназначен для приема внутрь. Средняя суточная доза препарата у взрослых составляет 100 мг. Суточную дозу следует назначать по 50 мг, по 1 капсуле два раза в сутки утром и вечером, желательно во время еды. В этом случае используйте капсулы по 50 мг.

Пациенты пожилого возраста: регулировки дозы не требуется, если функция почек не нарушена (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется снижение суточной дозы в зависимости от уровня клиренса креатинина.

Рекомендуемая дозировка уменьшается до 50 мг или 25 мг в зависимости от степени изменения функции почек (см. раздел Фармакокинетические свойства). В этом случае используйте капсулы по 25 мг.

Рекомендуется следующее регулирование дозировки:

Клиренс креатинина (КлКр) (мл/мин)

Источник

Иксел (Ixel ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Контакты для обращений:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Иксел

Фармакологическое действие

Милнаципран является селективным ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина).

Практически не оказывает влияния на реполяризацию или проводимость сердца. Не оказывает влияния на когнитивную функцию и обладает незначительным седативным эффектом.

Милнаципран эффективен при нарушениях сна у пациентов с депрессивными состояниями: сокращается время засыпания, снижается число ночных пробуждений, увеличивается временной период до начала быстрой фазы сна, увеличивается общая продолжительность сна.

Эффективность милнаципрана сравнима с эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов, но уступает кломипрамину.

Фармакокинетика

После приема внутрь милнаципран хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 85% и не зависит от особенностей и режима питания. C max в плазме достигается приблизительно через 2 ч (Т max ) после приема внутрь. После приема препарата в однократной дозе 50 мг С mах составляет около 120 нг/мл. Дозозависимое увеличение С max отмечалось при приеме препарата в дозах до 200 мг.

После повторных приемов препарата С ss достигается в течение 2-3 суток, при этом она на 70-100% больше, чем после приема однократной дозы (С max : 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая. Связывание с белками плазмы крови низкое (13%) и ненасыщаемое. V d милнаципрана составляет около 5 л/кг.

Милнаципран практически не метаболизируется, активного метаболита не существует, конъюгирует с глюкуроновой кислотой.

Т 1/2 милнаципрана составляет около 8 ч. Выведение в неизмененном виде преимущественно через почки (90% введенной дозы) за счет тубулярной секреции. По окончании курсового лечения милнаципран полностью выводится из организма в течение 2-3 суток после прекращения приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени не приводит к значимым изменениям фармакокинетических параметров милнаципрана.

Скорость выведения милнаципрана снижается пропорционально степени изменения функции почек.

Фармакокинетические параметры милнаципрана у пожилых пациентов существенно не изменяются. Однако при подборе дозы необходимо принимать во внимание физиологическое изменение функции почек у пожилых пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

К основным поражаемым органам мишеням относятся печень, вероятно, в связи с адаптивным механизмом, и нервная система. Милнаципран не является ни мутагенным, ни канцерогенным.

Экспериментальные данные не обнаружили тератогенного потенциала милнаципрана.

Введение милнаципрана крысам в последнем триместре беременности и во время лактации вызывало признаки токсичности у самки, оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие потомства. Репродуктивные параметры потомства (фертильность самок) нарушались при дозах, вызывавших снижение массы тела. Предел безопасности воздействия на человека в исследования пренатального и постнатального развития не установлен. Проникновение милнаципрана и/или его метаболитов в молоко наблюдалось после введения милнаципрана лактирующим крысам.

Показания препарата Иксел

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, во время еды.

У пациентов с нормальной функцией почек рекомендованная суточная доза составляет 100 мг. Суточную дозу принимают в 2 приема по 50 мг (по 1 капсуле 50 мг утром и вечером).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо уменьшить дозу препарата в зависимости от степени снижения функции почек.

Рекомендуется следующая схема подбора дозы:

Терапия антидепрессантами является симптоматической. Эффективность милнаципрана проявляется в среднем через 1-3 недели постоянного приема. Для предотвращения рецидива лечение должно продолжаться в течение нескольких месяцев (обычно около 6 месяцев). Длительность применения препарата устанавливает лечащий врач.

Безопасность и эффективность милнаципрана при применении в суточной дозе свыше 100 мг для лечения большого депрессивного эпизода не установлены. В случае отсутствия эффективности при приеме препарата Иксел в дозе 100 мг/сут следует прекратить применение препарата.

Во избежание развития синдрома отмены прекращение терапии следует осуществлять постепенно. Нельзя допускать резкого прекращения лечения после длительного применения препарата.

Побочное действие

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к милнаципрану и другим компонентам препарата;

неконтролируемая артериальная гипертензия;

тяжелое или нестабильное течение ИБС (поскольку эти состояния могут усугубляться вследствие побочных эффектов препарата);

совместное применение с необратимыми ингибиторами МАО;

период грудного вскармливания;

пациентам в возрасте менее 18 лет в связи с отсутствием долгосрочных данных по безопасности и эффективности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью; пациентам, имеющим в анамнезе указания на нарушение оттока мочи (в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы); пациентам с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца; пациентам с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы; пациентам с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе); пациентам, имеющим нарушения свертываемости крови в анамнезе; пациентам, принимающим диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также пациентам с циррозом печени или нарушениями питания; при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в т.ч. ацетилсалициловой кислотой, другими НПВП), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения; пациентам пожилого возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинические данные по применению милнаципрана во время беременности отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Сообщалось о неонатальном риске (риск у новорожденного) после применения ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности. Данный риск может быть связан с синдромом досрочного прекращения применения препарата либо с токсичностью серотонина.

В связи с этим не рекомендуется применять препарат Иксел во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацептивы.

Милнаципран проникает в грудное молоко. Препарат Иксел противопоказан в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Пациентам с бессонницей или нервозностью на начальном этапе лечения может потребоваться временная симптоматическая терапия.

Применение милнаципрана у пациентов, имеющих в анамнезе манию и/или гипоманию должно осуществляться с осторожностью в связи с потенциальной возможностью обострения этих состояний. Если у пациента наблюдается переход к выраженной мании, применение милнаципрана должно быть прекращено.

При выявлении признаков поражения печени на фоне приема препарата Иксел его применение должно быть прекращено до выяснения причины.

Данные о взаимодействии милнаципрана с этанолом отсутствуют, тем не менее, рекомендуется избегать употребления алкоголя в период применения препарата Иксел.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы в связи с удлинением Т 1/2 милнаципрана.

У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение оттока мочи, в частности, у пациентов с гиперплазией предстательной железы и другими болезнями мочеполовой системы, в связи с норадренергическим компонентом механизма действия милнаципран потенциально может вызывать (усиливать) нарушения оттока мочи, что требует соответствующего контроля.

У пациентов с артериальной гипертензией или заболеваниями сердца милнаципран потенциально может вызывать повышение АД и учащение сердечного ритма. Перед началом лечения милнаципраном, в период подбора доз и в период лечения требуется контролировать АД и ЧСС. Пациентам с повышенным АД и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы перед назначением милнаципрана желательно подобрать эффективную терапию. В случае стойкого повышения АД или ЧСС необходимо рассмотреть вопрос о прекращении терапии милнаципраном.

Милнаципран следует назначать с осторожностью у пациентов с высоким внутриглазным давлением или риском развития закрытоугольной глаукомы.

У пациентов с эпилепсией (в т.ч. в анамнезе) в случае возникновения судорог следует полностью прекратить применение препарата Иксел.

Наблюдались случаи гипонатриемии при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, возможно, в связи с синдромом неадекватной секреции АДГ. Необходима осторожность при применении милнаципрана у пожилых пациентов, у пациентов, принимающих диуретики или другие препараты, вызывающие гипонатриемию, а также у пациентов с циррозом печени или нарушениями питания.

Описаны случаи развития кровотечений, иногда серьезных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина. Необходима осторожность при совместном применении милнаципрана с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (в том числе ацетилсалициловой кислотой, другими нестероидными противовоспалительными препаратами), а также другими препаратами, повышающими риск возникновения кровотечения. Также следует соблюдать осторожность при применении милнаципрана у пациентов, имеющих нарушения свертываемости крови в анамнезе.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и суицида. Данный риск сохраняется до наступления значимой ремиссии. Необходимо внимательное наблюдение за состоянием пациента в течение первых нескольких недель лечения или более, до наступления улучшения клинических симптомов. Согласно накопленному клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, или пациенты, проявляющие значительно выраженное суицидальное мышление еще до начала лечения, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попыток самоубийства. Такие пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в течение всего периода лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо. Лекарственная терапия, особенно на начальном этапе и при коррекции дозы, должна сопровождаться тщательным медицинским наблюдением, особенно за пациентами из группы высокого риска.

Пациентов, а также лиц, осуществляющих уход за пациентами, следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и незамедлительно обращаться за консультацией к специалисту при появлении этих симптомов.

При терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (норэпинефрина) (ИОЗСН) могут появляться симптомы сексуальной дисфункции. Сообщалось о случаях сохранении симптомов сексуальной дисфункции и после отмены СИОЗС/ИОЗСН.

Сообщалось о случаях развития симптомов сексуальной дисфункции, возможно, свидетельствующих о синдроме отмены, у пациентов, прекративших лечение милнаципраном.

Поэтому при отмене терапии дозу милнаципрана рекомендуется снижать постепенно.

Использование в педиатрии

Суицидальное поведение (попытка суицида и суицидальные мысли) и враждебность (агрессия, оппозиционное поведение и гнев) были более частыми явлениями в клинических исследованиях у детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Отсутствуют долгосрочные данные по безопасности применения милнаципрана у детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Препарат Иксел не рекомендуется применять у пациентов в возрасте младше 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях со стороны когнитивных или психомоторных функций. Тем не менее, при применении препарата возможно снижение ментальных и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

После приема в дозе 200 мг: тошнота, повышенное потоотделение, запор.

После приема в дозах от 800 мг до 1000 мг (в монотерапии): рвота, затрудненное дыхание, тахикардия.

После приема в дозах от 1900 мг до 2800 мг (в сочетании с другими препаратами, в частности, бензодиазепинами) к описанным выше симптомам добавляются сонливость, гиперкапния, нарушения сознания.

Специфического антидота к милнаципрану не существует. Лечение симптоматическое. Рекомендуется срочное промывание желудка, прием активированного угля. Медицинское наблюдение за пациентом должно продолжаться не менее 24 ч.

Лекарственное взаимодействие

Представленная в разделе информация основана на исследованиях лекарственного взаимодействия милнаципрана у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром может развиваться при совместном применении милнаципрана с препаратами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО типа А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), петидин, трамадол, большая часть антидепрессантов, трава зверобоя (Hypericum perforatum)). Серотониновый синдром представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Симптомы: нарушения пищеварения (диарея), изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания), нарушения двигательной функции (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия, атаксия), нарушения вегетативной нервной системы (неустойчивое АД, тахикардия, дрожь, гипертермия, возможна кома).

Комбинации, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с пероральными антикоагулянтами, препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, НПВП, аспирин) или другими препаратами, повышающими риск развития кровотечения.

При совместном применении с левомепромазином системная экспозиция милнаципрана повышалась на 20% у здоровых добровольцев. Более значимое повышение можно ожидать у пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек.

Условия хранения препарата Иксел

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Источник

Милнаципран рецепт на латинском

Клиника кардиологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет», Оренбург

Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120

Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4):114-120.
Drobizhev M Yu, Fedotova A V, Kikta S V, Antokhin E Yu. Between depression and fibromyalgia: the fate of the antidepressant. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(4):114-120.
https://doi.org/10.17116/jnevro201611641114-120

Клиника кардиологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Представлены сведения об одном из наименее изученных антидепрессантов — милнаципране. При определении показаний для его клинического применения длительное время исходили из неточных представлений о фармакологических свойствах препарата. Сейчас милнаципран рассматривается в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина (в меньшей степени серотонина), а также блокатора NMDA-рецепторов. Милнаципран может с успехом использоваться при апатических, астенических, адинамических, ангедонических депрессиях, а также при фибромиалгии у пациентов с выраженной утомляемостью и болями. Однако последнее из показаний не зарегистрировано в нашей стране (предполагают, что это может быть связано с иной диагностикой фибромиалгии, которой традиционно предпочитают диагноз неврастении.

Клиника кардиологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет», Оренбург

Среди антидепрессантов, применяющихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране, милнаципран остается наименее изученным. Так, на интернет-портале Национальной библиотеки медицины Национального института здоровья США на момент написания обзора содержится 579 ссылок на публикации, в которых упоминается этот препарат (табл. 1). Если учесть, что первая публикация появилась в 1985 г. [1], то в среднем за прошедшее 30 лет ежегодно выходило всего около 19 печатных работ, так или иначе связанных с милнаципраном. Это самый низкий показатель среди всех антидепрессантов, использующихся в настоящее время как за рубежом, так и в нашей стране. Вот почему назрела необходимость посвятить специальный обзор литературы милнаципрану и его роли в терапии различных расстройств.

Таблица 1. Данные о ссылках на публикации с упоминанием об антидепрессантах на интернет-портале Национальной библиотеки медицины Национального института здоровья США Примечание. НАССА — норадренергические и специфические серотониновые антидепрессанты; ЧЦА — четырехциклические антидепрессанты; АСИОЗ — антагонисты серотонина и ингибиторы его обратного захвата.

Таблица 2. Критерии тяжести депрессивного эпизода по МКБ-10 Примечание. * — при острых и выраженных симптомах.

Считается, что депрессивный эпизод может быть единственным проявлением психического расстройства (рекуррентное депрессивное, дистимия) или перемежаться с другими синдромами (например, маниакальное, как при биполярном аффективном расстройстве, или циклотимия). Но кроме этого, депрессивные эпизоды (как правило, легкой и средней тяжести) могут наблюдаться на фоне неврологических и соматических заболеваний.

Появление милнаципрана на фармацевтическом рынке было встречено с энтузиазмом [4]. Дело в том, что к тому времени в европейской психиатрии стали все чаще использовать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые в отличие от трициклических антидепрессантов (ТЦА) «утратили не только прямое влияние на рецепторы, ответственные за неблагоприятные побочные явления, но и способность ингибировать обратный захват норадреналина» [4], необходимую для терапевтического эффекта. В результате новые антидепрессанты стали гораздо лучше переноситься больными. Но СИОЗС «обнаруживали тенденцию быть менее эффективными, чем ТЦА, особенно при более серьезных формах депрессий» [4].

Предполагалось, что «сверхновые» селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) будут обладать более сильным антидепрессивным действием СИОЗС, а по переносимости сопоставимы с ними [5]. Соответственно, СИОЗСН, и особенно один из представителей этой группы — милнаципран, смогут заменить ТЦА даже при лечении тяжелой депрессии. Такие надежды основывались на том, что этот антидепрессант практически в равной мере ингибирует обратный захват и серотонина, и норадреналина. в то время как другие СИОЗСН (венлафаксин и дулоксетин) в большей степени влияют на обмен первого из двух указанных нейромедиаторов. Экспериментальное подтверждение этой гипотезе искали многие авторы [6, 7]. К сожалению, результаты исследований не совпали с ожиданиями. В частности, сообщалось [8], что по результатам клинических исследований не установлено различий в эффективности СИОЗС и милнаципрана, а его переносимость аналогична флуоксетину и флувоксамину. Таким образом ТЦА оставались препаратами первой линии, по крайней мере, при тяжелых депрессиях. И наконец, было отмечено [8], что рассматриваемый представитель группы СИОЗСН, хотя и дает меньше холинолитических эффектов (седация и потливость) нежели ТЦА, но, как и они, может вызвать дизурию [8].

Публикации по рассматриваемой теме были обобщены в виде метаанализа Кохрейновской базы данных [9]. Там утверждалось, что не существует достаточных доказательств, чтобы сделать вывод, что милнаципран превосходит, уступает или равен другим антидепрессантам в эффективности и переносимости в острой фазе лечения тяжелой депрессии. Если и есть некоторые свидетельства в пользу преимущества милнаципрана над ТЦА, то они касаются доли больных, выбывших из исследования из-за неблагоприятных явлений и некоторых показателей переносимости. В заключение, через 12 лет после начала клинического применения препарата, авторы метаанализа рекомендовали провести дальнейшие исследования, чтобы ответить на вопрос о том, будет ли милнаципран лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии.

В нейрохимическом аспекте симптомы депрессии можно дифференцировать на два основных кластера: норадреналиновый и серотониново-норадреналиновый [13]. Первый из них связан с дефицитом активности норадреналиновых нейронов и проявляется такими симптомами, как психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомляемость, усталость. Второй кластер обусловлен снижением активности серотониновых и норадреналиновых нейронов. Для него характерно депрессивное настроение, утрата интересов или возможности ощущать удовольствие, нарушения сна, переживания собственной ненужности, пессимизм и тревога. В свете таких данных можно было объяснить, почему милнаципран не стал лучшим антидепрессантом для лечения острой тяжелой депрессии. Получалось, что его терапевтическая активность адресована не столько ключевому проявлению депрессии — сниженному настроению, сколько менее специфичным для депрессивного состояния симптомам (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, отсутствие энергии, утомление, усталость). Зато та же особенность механизма действия милнаципрана позволила рекомендовать его для лечения больных с нарушениями социальной адаптации, которые наблюдаются как в структуре самой депрессии, так и ее резидуальных (остаточные) симптомов. Подобные рекомендации явно не были перспективными для клинического использования милнаципрана при депрессии. Поэтому в дальнейшем большинство публикаций оказались связанными с применением антидепрессанта при фибромиалгии (это показание было закреплено за милнаципраном в США в 2009 г.).

Фибромиалгия представляет собой ревматологическое заболевание, диагностические критерии которого неоднократно менялись на протяжении 110-летней истории [14]. Например, еще 5 лет назад для выявления данной патологии использовали чувствительные — триггерные точки, расположенные на определенных мышцах тела. Однако в 2010 г. от этих точек отказались и распространили возможность установления этого диагноза и на пациентов с менее интенсивными болями. В то же время критерии дополнили за счет различных соматических симптомов и когнитивных нарушений («фибротуман» в голове).

В результате диагностические критерии фибромиалгии приобрели следующий вид [15]. У пациента должны определяться 3 признака: 1) болевой индекс (БИ) >7 и общий счет по шкале тяжести симптомов (ШТС) >5 или БИ 3—6 и ШТС >9; 2) симптомы должны быть представлены на одном уровне, по крайней мере, в течение 3 мес; 3) у пациента не должно быть другого расстройства, способного объяснить боль.

Для расчета БИ определяют, испытывал ли больной за последнюю неделю боли в 14 симметричных (слева и справа: плечевой пояс, верхняя и нижняя части руки, бедро/ягодица и большой вертел, верхняя и нижняя части ноги, челюсти) и 5 асимметричных (грудная клетка, живот, верхняя и нижняя часть спины, шея) участках тела. Боль в каждом из этих участков оценивается в 1 балл. В дальнейшем баллы суммируются. Соответственно общий счет БИ может колебаться от 0 (минимум) до 19 (максимум).

Общий счет по ШТС включает оценку тяжести 3 основных (кроме боли) признаков (утомление, нарушение сна, когнитивные симптомы), а также степень выраженности еще 40 симптомов (миалгия, синдром раздраженной кишки, утомление/усталость, расстройства мышления или памяти, мышечная слабость, головная боль, боль/рези в животе, онемение/покалывание, головокружение, нарушение сна, депрессия, запор, боль внизу живота, тошнота, нервозность, боль в грудной клетке, расплывчатое зрение, лихорадка, сухость во рту, зуд, шумное дыхание, феномен Рейно, крапивница, звон в ушах, рвота, изжога, язвы ротовой полости, утрата/изменение вкуса, приступы, сухость в глазах, одышка, потеря аппетита, сыпь, чувствительность к свету, нарушение слуха, легкость появления синяков, облысение, учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, спастическая кровоточивость). Каждый из 3 основных признаков должен быть оценен пациентом по шкале: 0 баллов (нет нарушений); 1 балл (легкие и незначительные нарушения, обычно малозаметные или преходящие); 2 балла (умеренной выраженности и значительные нарушения, много раз появляющиеся, и/или постоянные умеренной выраженности); 3 балла (тяжелые нарушения, постоянные, длительные, угрожающие жизни). В итоге по этому разделу ШТС больной может набрать от 0 до 9 баллов. Для определения тяжести 40 симптомов предлагается другая шкала: 0 баллов (нет симптомов); 1 балл (мало симптомов — от 1 до 5); 2 балла (умеренное число от 5 до 10 симптомов); 3 балла (большое число — более 10 симптомов). Соответственно по этому разделу ШТС пациент может набрать от 0 до 3 баллов. Таким образом, окончательная оценка по ШТС колеблется от 0 до 12 баллов.

Что касается милнаципрана, то возможность его использования при фибромиалгии обосновывалась с помощью концепции повышения чувствительности ЦНС к боли и нарушения ее модуляции [16]. Известно, что двумя ключевыми нейромедиаторами в путях проведения боли являются серотонин и норадреналин. ТЦА, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина и увеличивающие их концентрацию в ЦНС, эффективны при лечении фибромиалгии. Однако длительное использование ТЦА ограничено из-за проблем с плохой переносимостью. Вот почему для лечения фибромиалгии были рекомендованы новые СИОЗСН, в частности милнаципран [17]. Общий эффект от применения милнаципрана был оценен как достоверный, но умеренный [18]. В суточной дозе 100 мг или 200 мг он снижал выраженность боли на 30% и более ​2​᠎ у 40% больных фибромиалгией [19]. Были определены случаи, когда лечение фибромиалгии милнаципраном является предпочтительным. В частности, к антидепрессанту следует прибегать, если в клинической картине заболевания отмечаются выраженные симптомы упоминавшегося выше норадреналинового кластера: утрата энергии, утомляемость, усталость, сопровождающиеся ограничением повседневной активности [20, 21].

Было также установлено, что милнаципрам следует назначать при жалобах на интенсивную боль [20]. Причем эффективность милнаципрана в этой ситуации оказалась связана с новыми, неизвестными ранее, аспектами механизма действия препарата. Последний блокирует NMDA-рецепторы, расположенные на глутматных нейронах задних рогов спинного мозга, которые вовлечены в процессы усиления боли [22, 23]. Одним из таких процессов является так называемый феномен взвинчивания — прогрессивное усиление болевых ощущений в ответ на повторные и ритмические стимулы одинаковой интенсивности, достигающие чувствительных глутаматных нейронов. Эти нейроны в свою очередь активируют близлежащие, что проявляется расширением области гипералгезии с распространением ее на участки кожи, иннервируемые соседними нервами (феномен вторичной гипералгезии). Кроме того, повышение возбудимости нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога [24]. При этом болезненные ощущения появляются в ответ даже на тактильное раздражение, которое в норме вообще не сопровождается какими-либо жалобами (феномен аллодинии).

Приведенные данные о механизме действия милнаципрана при фибромиалгии обусловили оживление интереса к проблеме использования этого антидепрессанта у больных депрессией. Дело в том, что глутаматные нейроны принимают участие не только в регуляции процессов, связанных с восприятием боли. Еще одной функцией этих нейронов, расположенных уже не в спинном, а в головном мозге, является торможение дофаминовых нервных клеток [25]. Соответственно блокада NMDA-рецепторов милнаципраном будет сопровождаться двойным эффектом. С одной стороны, снижением активности глутаматных нейронов, а с другой, растормаживанием — дофаминовых. В результате милнаципран, не являясь ингибитором обратного захвата дофамина [26], оказывается способным (хотя и косвенным образом) активизировать дофминовую систему, что неоднократно отмечалось в соответствующих экспериментальных исследованиях [27, 28].

Сочетание у милнаципрана способности действовать на норадреналиновые и дофаминовые нейрохимические системы обусловливает его эффективность при одном из трех основных вариантов сниженного настроения, которые наблюдаются при депрессиях (табл. 3) — при падении активности дофаминовых и норадреналиновых нейронов. Для этого варианта характерно ослабление положительных эмоций: подавленность, безрадостность, утрата интересов и желаний, безнадежность, неуверенность. Кроме того, милнаципран, как о том уже упоминалось ранее, может использоваться и при наличии симптомов депрессии, указывающих на падение активности норадреналиновых нейронов (психомоторная заторможенность, утрата концентрации внимания, энергии, утомление, усталость).

Таблица 3. Основные варианты сниженного настроения при депрессиях [29] Примечание. ДА — дофаминовые, НА — норадреналиновые, СЕ — серотониновые.

Таким образом, милнаципран показан для фармакотерапии депрессий, в патогенез которых вовлечены дофаминовые и норадреналиновые нейрохимические системы. Клинически речь идет об апатических, ангедонических, адинамических и астенических депрессиях. С учетом того, что все они являются потенциальной мишенью для милнаципрана, их адекватно объединить в один тип депрессий, опираясь на наличие буквы «а» в названии: соответственно, апатические, ангедонические, адинамические и астенические депрессивные состояния могут быть обозначены как «депрессии А-типа».

Из табл. 4 видно, что далеко не все антидепрессанты способны активизировать дофаминовые и норадреналиновые нейроны. В частности, такого эффекта нет у большинства препаратов — кломипрамина, венлафаксина (в средних и низких суточных дозах), дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина. Соответственно механизм действия перечисленных антидепрессантов неадекватен особенностям патогенеза депрессий А-типа.

Таблица 4. Основные эффекты и механизмы действия антидепрессантов [29] Примечание. * — венлафаксин в высоких дозах (>225 мг/сут), ** — венлафаксин в средних дозах (150—225 мг/сут), *** — венлафаксин в низких дозах (

Но и при способности к активизации дофаминовых и норадреналиновых нейронов фармакологические свойства антидепрессанта могут включать ряд «неудобных» моментов (см. табл. 4). Так, амитриптилин, имипрамин и венлафаксин способствуют усилению активности серотониновых нейронов. Между тем они способны тормозить (хотя и умеренным образом) функцию норадреналиновых и дофаминовых нейронов [25]. Но чем эффективнее перечисленные антидепрессанты действует на обмен серотонина, тем они слабее действуют в отношении норадреналина и дофамина в ЦНС. Соответственно данный механизм действия также не совсем подходит для уже упоминавшихся особенностей патогенеза депрессий А-типа. Кроме того, амитриптилин, имипрамин и тразодон тормозят норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны (см. табл. 4), обладая седативными свойствами. Между тем при депрессиях А-типа часто наблюдается двигательная и идеаторная заторможенность, утомляемость, слабость и др. Легко представить себе, как в этой ситуации седативный эффект препарата будет способствовать усугублению указанных жалоб, а следовательно, затруднит осуществление фармакотерапии.

Наконец, при подборе антидепрессанта на основании его механизма действия следует учесть, как именно он активизирует норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Например, агомелатин и тразодон делают это за счет влияния на рецепторы. Между тем такой механизм действия не самый эффективный. Считается, что непосредственное влияние на обмен моноаминов способствует большей фармакологической активности антидепрессанта [29].

Из изложенного выше вытекает, что механизм действия милнаципрана лучше всего подходит к особенностям патогенеза депрессий А-типа. Так этот препарат (в отличие от кломипрамина, венлафаксина в средних и низких суточных дозах, дулоксетина, миртазапина, мапротилина, миансерина, сертралина, циталопрама, эсциталопрама, пароксетина, флуоксетина, флувоксамина) повышает активность дофаминовых и норадерналиновых нейронов. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипармина и венлафаксина) не способен на выраженную активизацию серотониновых нейронов, но его воздействие на дофаминовые и норадреналиновые нервные клетки в этом случае может быть полнее. Милнаципран (в отличие от амитриптилина, имипрамина и тразодона) не тормозит норадреналиновые, гистаминовые и ацетилхолиновые нейроны и не обладает седативными свойствами. В связи с этим он должен лучше переноситься больными. И наконец, милнаципран (в отличие от агомелатина и тразодона) влияет на норадреналиновые нейроны посредством влияния на их обмен, а не через рецепторы. Иными словами, используется более эффективный механизм действия.

Представленные данные о фармакологических свойствах милнаципрана позволяют рассматривать его в качестве препарата первого выбора при лечении депрессий А-типа. Но это должно быть подтверждено в специальных исследованиях, выполненных по единому протоколу, в нескольких сертифицированных центрах с использованием методов рандомизации наблюдений и двойного слепого контроля результатов.

Считается, что фибромиалгия клинически неотличима от неврастении [14]. Во всяком случае диагностические критерии этих расстройств сходны. Чтобы убедиться в этом, достаточно посмотреть на основные признаки неврастении в МКБ-10. Так, для этого расстройства характерны постоянные жалобы на повышенную утомляемость после умственной работы или слабость в теле и истощение после минимальных усилий, а также по крайней мере два симптома из списка (ощущение мышечных болей, головокружение, головная боль напряжения, нарушение сна, неспособность расслабиться, раздражительность, диспепсия). По этим признакам фибромиалгия в России вполне может диагностироваться как неврастения. Этот диагноз в нашей стране, по данным Е.В. Калининой [33] устанавливается у 9% пациентов из числа тех, кто впервые обратился за психиатрической помощью. Причем подчеркивается, что между началом заболевания и первой консультацией психиатра обычно проходит более 5—6 лет, когда больные наблюдаются терапевтами, неврологами и другими специалистами.

В представленной ситуации не стоит рассчитывать на быструю разработку новых показаний для применения милнаципрана с учетом возможности его использования при фибромиалгии. В связи с этим достаточно большое число пациентов не смогут получить эффективную терапию милнаципраном. Единственным исключением могут быть лишь те больные, у которых клиническая картина фибромиалгии сопровождается депрессией.

1 Причины различий в сведениях о механизме действия милнаципрана представляют собой самостоятельную проблему и не анализируются в настоящем обзоре. Укажем лишь, что они связаны с многообразием экспериментальных методик и возможностей отбора материалов нервной ткани [11, 12].

2 Этот уровень эффекта считается клинически значимым.

Источник