прадакса когда принимать до еды или после еды
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Одна капсула содержит 86,48 мг, 126,83 мг или 172,95 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг, 110 мг или 150 мг дабигатрана этексилата.
Содержимое капсул: акации камедь 4,43 мг, 6,50 мг или 8.86 мг: винная кислота, крупнозернистая 22,14 мг, 32,48 мг или 44,28 мг; винная кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг или 59,05 мг: винная кислота, кристаллическая 36,90 мг, 54,12 мг или 73,81 мг; гипромеллоза 2,23 мг, 3,27 мг или 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг или 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг или 34,31 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг или 34,59 мг.
Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (НРМС) с надпечаткой черными чернилами 60* мг, 70* мг или 90* мг.
Состав НРМС капсул: каррагинан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг или 0.285 мг: калия хлорид 0,27 мг, 0,31 мг или 0,4 мг; титана диоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг или 5,4 мг; индигокармин (Е132) 0.036 мг. 0,042 мг или 0.054 мг; краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг или 0.004 мг: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг или 79,35 мг, вода очищенная 3,0 мг, 3,5 мг или 4,5 мг.
*Приблизительная масса капсулы составляет 60, 70 или 90 мг.
Описание
Капсулы 75 мг
Капсулы 110 мг
Капсулы 150 мг
Фармакотерапевтическая группа
Тромбина ингибитор прямой
Код АТХ
Фармакодинамика:
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин тромбин связанный с фибриновым сгустком и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Профилактика венозных тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий
При длительном в среднем около 20 месяцев применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг назначенный 2 раза в день не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.
Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов сердечно-сосудистой смертности внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки включавшей частоту инсульта системных тромбоэмболий легочных тромбоэмболий острого инфаркта миокарда сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов получавших дабигатрана этексилат была ниже чем у пациентов получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов получавших дабигатрана этексилат отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами получавшими варфарин.
Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции проведенные более 3-х месяцев назад) было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард особенно у пациентов которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА которые первоначально получали парентеральную терапию в течение как минимум 5 дней подтвердили что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг назначенный 2 раза в день не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти обусловленных этими заболеваниями на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов получавших дабигатрана этексилат. кровотечения отмечались значительно реже чем у пациентов получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов получавших дабигатрана этексилат со сравнимой или меньшей частотой чем у пациентов получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени возможно имеющих клиническое значение между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении подтвердили что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (р=00135). У пациентов получавших дабигатрана этексилат кровотечения отмечались значительно реже чем у пациентов получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К было установлено что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА. включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р Особые группы пациентов
Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина (КК).
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 13 раза (на 31%) выше а у пациентов в возрасте 80 мл/мин.
Нарушение функции печени
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава : применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава : применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом проводящимся в течение как минимум 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 месяцев.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями : рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно в зависимости от индивидуальных факторов риска.
Применение в особых группах пациентов
Применение у детей
У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата ПРАДАКСА не изучали поэтому применение у детей не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек
Перед терапией во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыминарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата ПРАДАКСА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Функция почек должна оцениваться в процессе лечения когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например при гиповолемии дегидратации одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).
В ходе клинической разработки препарата ПРАДАКСА в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cocroft-Gault method).
Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов которым проводится гемодиализ ограничен.
При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз в день).
При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики инсульта системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.
При применении препарата ПРАДАКСА с целью лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями при КК >30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.
Применение у пожилых пациентов
В связи с тем что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. «Нарушение функции почек»).
При применении препарата ПРАДАКСА у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат ПРАДАКСА следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки).
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями у пациентов старше 75 лет : коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходоввызываемых этими заболеваниями у пациентов старше 75 лет : коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
Влияние массы тела
Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций : у пациентов с массой тела менее 50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдать.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется наблюдать.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями : не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходоввызываемых этими заболеваниями : не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.
Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон хинидин верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций:
При одновременном применении с амиодароном хинидином или верапамилом дозу препарата ПРАДАКСА следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациентам принимающим препарат ПРАДАКСА после ортопедических операций не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : коррекции дозы не требуется пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день).
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина антиагрегантов или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»). У пациентов с одним или более указанных факторов риска по усмотрению врача возможно снижение суточной дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (прием 1 капсулы 110 мг 2 раза в сутки).
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»).
У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями : присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»).
У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Переход от применения препарата ПРАДАКСА к парентеральному применению антикоагулянтов
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций : парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.
Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА
Первая доза препарата ПРАДАКСА назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например внутривенного применения нефракционированного гепарина НФГ).
Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА
Кардиоверсия
Профилактика инсульта системных тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата ПРАДАКСА.
Пропущенная доза
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций : рекомендуется принять обычную суточную дозу ПРАДАКСА в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий : пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Побочные эффекты:
Побочные эффекты выявленные при применении препарата
— с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
— для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
— для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями;
— для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями.
Системно-органный класс/ Побочный эффект
Показание
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов вызываемых этими заболеваниями
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нарушения со стороны нервной системы:
Нарушения со стороны сосудов:
Нарушения со стороны органов дыхания грудной клетки и средостения:
Нарушения со стороны ЖКТ:
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ в том числе язва пищевода
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
повышение активности «печеночных» трансаминаз
нарушение функции печени
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
кожный геморрагический синдром
Скелетно-мышечные нарушения нарушения со стороны соединительной ткани и костей:
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:
кровотечения из места инъекции
кровотечения из места введения катетера
Повреждения токсичность и осложнения от процедур:
кровотечения из места операционного доступа
Дополнительные специфичные побочные эффекты выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов которым проведены ортопедические операции
Нарушения со стороны сосудов:
кровотечение из операционной раны
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Повреждения токсичность и осложнения послеоперационной обработки:
гематома после проведения обработки раны
кровотечение после проведения обработки раны
анемия в послеоперационном периоде
выделения из раны после проведения процедур
Хирургические и терапевтические процедуры:
дренаж после обработки раны
Передозировка:
Передозировка при применении препарата ПРАДАКСАможет сопровождаться геморрагическими осложнениями что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение препарата прекращают.
Показано симптоматическое лечение.
Специфического антидота нет.
Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками) рекомендуется обеспечить адекватный диурез.
Проводят хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК).
Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы.
Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови препарат может выводиться при гемодиализе однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).
При передозировке препарата ПРАДАКСА возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана однако специальных клинических исследований не проводилось.
В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.
Для ситуаций когда требуется быстрое устранение активности существует специфический антидот дабигатрана (МНН: идаруцизумаб) являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата ПРАДАКСА.
Взаимодействие:
Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами влияющими на гемостаз или систему коагуляции включая нефракционированый гепарин низкомолекулярный гепарин ацетилсалициловую кислоту нестероидные противовоспалительные препараты антагонисты витамина К может существенно повысить риск развития кровотечений.
Фармакокинетические взаимодействия
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени и не являются ни индукторами ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома Р450. Поэтому предполагается что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстратCYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).
Взаимодействия с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина: субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона верапамила хинидина кетоконазола для системного применения дронедарона тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина: одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина как кетоконазол для системного применения циклоспорин итраконазол такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (напр.: амиодарон хинидин верапамил и тикагрелор).
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг) принимавшегося внутрь степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита дезэтиламиодарона не изменялись. Значения AUC и Сmах дабигатрана увеличивались примерно в 16 и 15 раз (на 60% и 50%) соответственно.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14% повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения в особенности при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).
Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0-∞ и Сmах дабигатрана увеличиваются в 173 и 195 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC0-∞ и Сmах) уменьшалось соответственно до 156 раза (до 56%) и до 146 раза (до 46%). Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 126 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 149 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через два часа после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUCtss и Cmaxss дабигатрана в 149 раз и 165 раз (+49% и 65%) соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) степень повышения AUCtss и Cmaxss дабигатрана уменьшалась до 127-кратной и 124-кратной (+27% и 24%) соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора х 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 100 мг дабигатрана этексилата повышала корректированные показатели AUCtss и Cmaxss в 126 раз и в 129 раз соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом назначавшимся перорально значения Сmах и AUCдабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21% повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.
Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом введенным парентерально отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Хинидин. Значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%. Взаимодействие с итраконазолом такролимусом и циклоспорином не изучалось однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.
Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина
Дигоксин. В исследовании проведенном с участием 24 здоровых испытуемых при одновременном назначении препарата ПРАДАКСА® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином являющимся субстратом Р-гликопротеина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина
Следует избегать одновременного назначения препарата ПРАДАКСА и индукторов Р-гликопротеина поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел «Особые указания»).
Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.
Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК0-∞ и Сmах общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% по сравнению с референсным лечением соответственно.
Предполагается что другие индукторы Р-гликопротеина такие как зверобой продырявленный или карбамазепин могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.
Одновременное применение с антиагрегантами
Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами влияющими на гемостаз или систему коагуляции включая нефракционированый гепарин низкомолекулярный гепарин ацетилсалициловую кислоту нестероидные противовоспалительные препараты антагонисты витамина К может существенно повысить риск развития кровотечений.
Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.
При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).
НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50% как при совместном применении дабигатрана этексилата. так и варфарина.
Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (Т1/2 более 12 ч).
Низкомолекулярный гепарин: специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов таких как эноксапарин не проводилось.
Через 24 часа после 3-х дневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.
Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом.
Считается что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.
Клопидогрел. Установлено что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того показано что значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана а также параметры свертывания крови которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa) а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUCtss и Cmaxss дабигатрана повышались на 30-40%.
Одновременное применение с препаратами повышающими pH содержимого желудка
Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов а для ингибиторов протонной помпы составляло 146%).
Установлено что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы по-видимому не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий особенно в сравнении с варфарином и следовательно снижение биодоступности дабигатрана. вызываемое одновременным применением пантопразола вероятно не имеет клинической значимости.
Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.
Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.
Особые указания:
Риск развития кровотечения
Применение препарата ПРАДАКСА также как и других антикоагулянтов рекомендуется с осторожностью при состояниях характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови сопровождающееся снижением АД является основанием для поиска источника кровотечения.
Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения МНО применяться не должен поскольку есть данные о ложном завышении уровня МНО.
Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае когда эти тесты не доступны следует использовать тест для определения АЧТВ.
В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.
В фармакокинетических исследованиях ПРАДАКСА показано что у пациентов со сниженной функцией почек (в том числе у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение препарата ПРАДАКСА противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (КК 75 лет одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами влияющими на гемостаз или систему коагуляции включая нефракционированый гепарин низкомолекулярный гепарин ацетилсалициловую кислоту нестероидные противовоспалительные препараты антагонисты витамина К может существенно повысить риск развития кровотечений.
Не изучалось но может повышать риск кровотечений одновременное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами: фондапаринукс натрия тромболитические препараты блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов тиклопидин декстран ривароксабан и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол такролимус циклоспорин ритонавир нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.
Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию результатом которого может стать повышение риска кровотечений.
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций
Установлено что применение НПВП для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом ПРАДАКСА не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВП (имеющих Т1/2 менее 12 ч) на фоне лечения препаратом ПРАДАКСА данных о повышении риска кровотечений не получено.
Профилактика инсульта системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Одновременное применение препарата ПРАДАКСА антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВП увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов Р-гликопротеина увеличивает риск больших кровотечений в том числе желудочно-кишечных кровотечений у пациентов в возрасте >75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение рекомендуется проведение соответствующих исследований таких как анализ кала на скрытую кровь или определения уровня гемоглобина (на предмет его снижения).
Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае если показатели ТВ ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхнюю границу нормы местного референсного диапазона.
При повышении риска кровотечений (например при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.
Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина
Применение внутрь совместно с ПРАДАКСА индуктора Р-гликопротеина рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается что другие индукторы Р-гликопротеина такие как зверобой продырявленный или карбамазепин могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Хирургические операции и вмешательства
У пациентов применяющих препарат ПРАДАКСА при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить препарат ПРАДАКСА (см. также раздел «Фармакокинетика»).
Предоперационный период
Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат ПРАДАКСА отменяют по крайней мере за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций требующих полного гемостаза следует прекратить применение препарата ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.
При отмене препарата следует учитывать следующую информацию:
КК (мл/мин)
Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
Высокий риск кровотечения или проведение большой операции