как принимать дуодарт до еды или после еды
Дуодарт®
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Состав мягкой желатиновой капсулы
вспомогательные вещества: моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислоты, бутилгидрокситолуол (Е 321),
состав оболочки капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172),
Состав пеллет с тамсулозина гидрохлоридом
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 % дисперсия, тальк, триэтилцитрат,
Сополимер метакриловой кислоты – этакрилата (1:1) 30 % дисперсия, тальк, триэтилцитрат,
Твердая капсула из гипромеллозы
Каррагенан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид красный (Е 172), краситель желтый (Е110), вода очищенная, гипромеллоза-2910, воск карнаубский, крахмал кукурузный,
Состав чернил черных(SW-9010 либо SW-9008)
Шеллак, пропиленгликоль, железа (II, III) оксид черный (Е172), калия гидроксид.
Описание
Продолговатые твердые капсулы из гипромеллозы размером №00, с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код GS 7CZ.
Содержимое капсул: одна продолговатая непрозрачная матово-желтого цвета мягкая желатиновая капсула, содержащая дутастерид, и пеллеты от белого до почти белого цвета, содержащие тамсулозина гидрохлорид.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения доброкачественной гипертрофии простаты. Альфа-адреноблокаторы. Тамсулозин и Дутастерид.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема одной дозы дутастерида 0.5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-3 ч.
Абсолютная биодоступность составляет около 60 % по отношению к 2-часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
Тамсулозина гидрохлорид хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100 % биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной кинетикой, как при однократном, так и при многократном режиме дозирования. При однократном режиме дозирования равновесная концентрация тамсулозина гидрохлорида достигается к 5-му дню. Всасывание тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно, через 30 минут после одного и того же приема пищи.
Фармакокинетические данные однократного и многократного приемов дутастерида свидетельствует о большом объеме его распределения (от 300 до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65 % от стационарного уровня через 1 месяц и примерно 90 % от этого уровня через 3 месяца. Стационарные концентрации дутастерида в сыворотке (Css), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мг этого препарата. В сперме, как и в сыворотке, стационарные концентрации дутастерида тоже достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 до 14 нг/мл). Из сыворотки в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.
Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белками плазмы крови (от 94 % до 99 %), преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином с широким диапазоном концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Видимый средний равновесный объем распределения у 10 здоровых взрослых мужчин при внутривенном назначении составил
Тамсулозина гидрохлорид преимущественно метаболизируется в печени при помощи ферментов системы цитохрома Р450, и менее 10 % дозы экскретируется почками в неизменном виде. Фармакокинетический профиль метаболитов у человека изучен не был, но результаты in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм тамсулозина, так же как другие изотипы CYP, таким образом, сопутствующее применение препаратов, ингибирующих метаболизм этих ферментов, может приводить к повышению уровня тамсулозина. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т. е. зависящий от концентрации) и один – ненасыщаемый
(т. е. не зависящий от концентрации). При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3 – 9 дням.
При концентрациях в сыворотке выше 3 нг/мл клиренс дутастерида происходит медленнее (0,35 – 0,58 л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным периодом полувыведения 3 – 5 недель. При терапевтических концентрациях, на фоне ежедневного приема препарата Дуодарт®, преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После однократного приема внутрь препарата до достижения стационарного состояния у человека от 1,0 до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть дозы экскретируется в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7 % соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5 %).
Через почки у человека экскретируются следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).
При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3 – 5 недель.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4 – 6 месяцев после прекращения его приема.
Тамсулозина гидрохлорид и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом около 10 % препарата выделяется в неизменном виде с мочой. Период полувыведения тамсулозина гидрохлорида составляет 5 – 7 часов.
Фармакокинетику и фармакодинамику изучали у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам дутастерида, как AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Cmax (максимальная концентрация). Не было обнаружено также статистически значимых различий в периодах полувыведения дутастерида между возрастной группой 50 – 69 лет и возрастной группой старше 70 лет, в которую входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Между возрастными группами не было значимых различий в степени снижения уровней ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости снижать дозу дутастерида у пожилых пациентов.
Показатели AUC и период полувыведения тамсулозина могут удлиняться у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами. Клиренс в целом не зависит от связывания тамсулозина с альфа-1 кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, приводя к увеличению AUC примерно на 40% у пациентов 55-75 лет по сравнению с пациентами 20-32 лет.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не было изучено, но так как менее 0.1% дутастерида обнаруживается в моче после приема препарата в дозе 0.5 мг, нет необходимости в коррекции дозы дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью.
Влияние дутастерида на пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, однако вследствие его преимущественно печеночного метаболизма, ожидается увеличение экспозиции дутастерида у таких пациентов.
Не требуется коррекции дозы тамсулозина у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности. Нет данных по применению тамсулозина у пациентов с тяжелой степенью патологии печени.
Фармакодинамика
Дутастерид – двойственный ингибитор 5-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5-редуктазы 1-го и 2-го типов, которые ответственны за превращение тестостерона в 5-дигидротестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размеры предстательной железы, уменьшает симптомы заболевания, приводит к улучшению мочеиспускания, снижению риска возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении.
Влияние на концентрацию дигидротестостерона (ДГТ) и тестостерона
Максимальное влияние дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1 – 2 недели после начала лечения. Через 1 – 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки медианные значения концентраций ДГТ в сыворотке снижаются на
85 – 90 % соответственно.
Тамсулозина гидрохлорид – блокатор постсинаптических α1a-адренорецепторов, находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Блокада α1a-адренорецепторов приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению оттока мочи. Одновременно уменьшаются как обструктивные симптомы, так и ирритативные симптомы, обусловленные повышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью при ДГПЖ.
Показания к применению
— лечение и предупреждение прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (уменьшение ее размеров, уменьшение симптомов заболевания, улучшение мочеиспускания, снижение риска возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении)
Способ применения и дозы
Взрослые мужчины (включая пожилых)
1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) внутрь, один раз в сутки, спустя 30 минут после одного и того же приема пищи, запивая водой. Капсулы следует принимать целиком, не вскрывая и не разжевывая, так как контакт содержимого капсулы со слизистой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой.
Пациенты с нарушениями функции почек
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт® у пациентов с нарушениями функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы у данной когорты пациентов.
Пациенты с нарушениями функции печени
В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт® у пациентов с нарушениями функции печени.
Применять с осторожностью у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности. Препарат Дуодарт® противопоказан пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Побочные действия
Нежелательные явления, обусловленные применением тамсулозина гидрохлорида в комбинации с дутастеридом:
Дуодарт капсулы : инструкция по применению
Состав
Действующие вещества: дутастерид 0,5 мг + тамсулозина гидрохлорид 0,4 мг.
Вспомогательные вещества: моно-ди-глицериды каприловой/каприновой кислоты (МДК), бутилгидрокситолуол (БГТ, Е 321), желатин, глицерол, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), целлюлоза микрокристаллическая, метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30 % дисперсия, тальк, триэтил цитрат.
Компоненты твердой капсулы из гипромеллозы: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель желтый (Е110), гипромеллоза-2910, чернила черные (шеллак, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид).
Описание
Продолговатые твердые капсулы с коричневым корпусом и оранжевой крышечкой, на которой черными чернилами нанесен код «GS 7CZ».
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонисты альфа-адренорецепторов. Код ATX: G04CA52.
Дуодарт™ представляет собой комбинацию двух фармацевтических субстанций: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1a и α1d. Данные вещества обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому наблюдается быстрое улучшение симптомов и скорости мочеиспускания, снижение риска острой задержки мочи и необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Дутастерид подавляет активность изоферментов 5а-редуктазы 1-го и 2-го типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон (ДГТ) является основным андрогеном, ответственным за рост предстательной железы и развитие ДГПЖ. Тамсулозин подавляет активность α1a и α1d-адренорецепторов в гладкой мускулатуре стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% α1-рецепторов в предстательной железе относятся к подтипу α1a.
Применение дутастерида в комбинации с тамсулозином
В данную инструкцию включены результаты клинических исследований свободной комбинации дутастерида и тамсулозина.
В ходе четырехлетнего многоцентрового международного рандомизированного двойного слепого клинического исследования в параллельных группах, в котором участвовали мужчины с умеренными и тяжелыми симптомами ДГПЖ с объемом предстательной железы ≥ 30 мл и концентрацией ПСА в пределах 1,5-10 нг/мл, изучалось применение дутастерида 0,5 мг/сутки (n = 1623), тамсулозина 0,4 мг/сутки (n = 1611) и комбинации дутастерид 0,5 мг плюс тамсулозин 0,4 мг (n = 1610). Примерно 53% пациентов ранее получали терапию с применением ингибиторов 5-α-редуктазы или антагонистов си-адренорецепторов. Первичной конечной точкой в течение первых 2 лет терапии было изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS) (шкала из 8 пунктов, основанная на AUA-SI с дополнительным вопросом по качеству жизни). Вторичные конечные точки, оценивавшиеся после 2 лет лечения, включали такие показатели, как максимальная скорость мочеиспускания (Qmax) и объем предстательной железы. В сравнении с группой дутастерида и группой тамсулозина результаты в отношении IPSS, полученные в группе комбинированной терапии, были значимыми, начиная с отметок времени Месяц 3 и Месяц 9, соответственно. Результаты в отношении Qmax в группе комбинированной терапии были значимыми, начиная с отметки времени Месяц 6, в сравнении с группами дутастерида и тамсулозина.
Снижение общего объема предстательной железы и объема переходной зоны после двух лет лечения было статистически значимым в группе комбинированной терапии, по сравнению с группой монотерапии тамсулозином.
Первичной конечной точкой после 4 лет терапии было время до развития первого случая острой задержки мочи (ОЗМ) или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ. После 4 лет терапии снижение риска ОЗМ или хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ в группе комбинированной терапии было статистически значимым (снижение риска на 65,8% при значении р 30 мл и с концентрацией ПСА в пределах 1,5-10 нг/мл в ходе трех двухгодичных многоцентровых международных плацебо-контролируемых двойных слепых первичных исследований эффективности. Данные клинические исследования были продлены до 4 лет за счет дополнительного периода открытой терапии, при этом все пациенты, оставшиеся в исследовании, продолжали получать ту же самую дозу дутастерида 0,5 мг. По прошествии 4 лет из первоначально рандомизированных пациентов в группе плацебо и в группе дутастерида осталось 37% и 40% испытуемых, соответственно. Большинство (71%) из 2340 мужчин в ходе дополнительного периода открытой терапии получали лечение в течение 2-х дополнительных лет.
Наиболее важными параметрами клинической эффективности были: индекс симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI), максимальная скорость мочеиспускания (Qmax), частота случаев острой задержки мочи и хирургического вмешательства в связи с ДГПЖ.
группами терапии были статистически значимыми. Улучшение индекса AUA-SI, наблюдавшееся в течение первых 2 лет двойной слепой терапии, сохранилось на протяжении еще 2 лет в ходе расширенных открытых исследований.
Qmax (максимальная скорость мочеиспускания)
Острая задержка мочи (ОЗМ) и хирургическое вмешательство
Распределение волосяного покрова
В рамках реализации программы клинических исследований Фазы III влияние дутастерида на распределение волосяного покрова официально не изучалось; вместе с тем, применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы может снизить потерю волос и способствовать их росту у пациентов с облысением мужского типа (мужская андрогенная алопеция).
Функция щитовидной железы
Новообразования грудной железы
В двух эпидемиологических исследованиях типа случай-контроль, одно из которых было проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 контрольных случаев), а другое в базе данных здравоохранения Великобритании (n = 398 случаев рака грудной железы и n = 3930 контрольных случаев) не было продемонстрировано увеличение риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел «Меры предосторожности»). Результаты первого исследования не выявили связи с развитием рака грудной железы у мужчин (относительный риск для ≥ 1 года применения до постановки диагноза рака грудной железы по сравнению с 99,5 %).
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65 % концентрации в равновесном состоянии через 1 месяц и примерно 90 % через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке (Css), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев ежедневного приема 0,5 мг этого препарата. Из сыворотки в сперму попадает примерно 11,5 % дутастерида.
Тамсулозин приблизительно на 99% связывается с белками плазмы. Объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).
Дутастерид активно метаболизируется in vivo. In vitro дутастерид метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 и ЗА5 до трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.
Энантиомерной биоконверсии тамсулозина |К(-)изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозин активно метаболизируется в печени при помощи ферментов системы цитохрома Р450, и менее 10 % дозы экскретируется почками в неизменном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина принимают участие ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а также незначительное участие принимают другие изоферменты CYP. Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к повышению концентрации тамсулозина. Метаболиты тамсулозина подвергаются активной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.
Выведение дутастерида является дозозависимым и может быть описано как два параллельных процесса элиминации: один насыщаемый при клинически значимых концентрациях и один ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3-9 дням.
При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного применения препарата в дозе 0,5 мг/сутки преобладает более медленное, линейное выведение, период полувыведения составляет около 3-5 недель.
Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом около 9 % препарата выделяется в неизменном виде.
Фармакокинетика дутастерида изучалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Существенное влияние возраста на показатели экспозиции дутастерида отсутствовало, однако период полувыведения у мужчин в возрасте до 50 лет был меньше. Между показателями периода полувыведения у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет и у пациентов в возрасте старше 70 лет статистически значимые различия отсутствовали.
Перекрестное сравнение общей экспозиции (AUC) и периода полувыведения тамсулозина указывает на то, что показатели фармакокинетики тамсулозина могут незначительно удлиняться у пожилых мужчин, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа-1-кислым гликопротеином, однако снижается с возрастом, в результате чего общая экспозиция (AUC) тамсулозина на 40% выше у пациентов в возрасте 55-75 лет, по сравнению с лицами в возрасте 20-32 лет.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Вместе с тем, поскольку менее 0,1% от дозы 0,5 мг дутастерида в равновесном состоянии выделяется с мочой, клинически значимое увеличение концентрации дутастерида в плазме крови не прогнозируется (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести (клиренс креатинина 10-29 и 30-69 мл/мин/1,73 м2) и у 6 здоровых лиц (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м2). Несмотря на то, что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме вследствие изменения связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина, а также собственный клиренс, оставались относительно стабильными. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида. Однако исследований применения тамсулозина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Противопоказания
Препарат Дуодарт™ противопоказан:
женщинам, детям и подросткам;
пациентам с гиперчувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5- альфа редуктазы, тамсулозину (включая пациентов с тамсулозин- индуцированным ангионевротическим отеком), сое, арахису или к любому вспомогательному веществу этого препарата;
пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию;
пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение при беременности и лактации
Дуодарт™ противопоказан для применения у женщин. Исследований влияния препарата Дуодарт™ на беременность, грудное вскармливание и фертильность не проводилось.
Информация, представленная ниже, получена в ходе исследований отдельных компонентов препарата.
Как и другие ингибиторы 5-альфа редуктазы, дутастерид ингибирует превращение тестостерона в дигидротестостерон и может ингибировать развитие наружных половых органов у плода, если воздействует на женщину, вынашивающую плод мужского пола. Небольшие количества дутастерида были выявлены в семенной жидкости пациентов, получающих дутастерид. Неизвестно, будет ли иметь негативное влияние дутастерид, попавший в организм женщины вместе со спермой мужчины, находящегося на лечении препаратом Дуодарт™, на плод мужского пола (риск наиболее высок в течение первых 16 недель беременности).
Как и в случае других ингибиторов 5-альфа редуктазы, рекомендуется использование презерватива в случае имеющейся или потенциально возможной беременности партнерши.
Назначение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов не выявило доказательств вредного влияния на плод.
Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком. Фертильность
Имеются сообщения о влиянии дутастерида на характеристики семенной жидкости у здоровых мужчин (снижение числа и подвижности сперматозоидов, уменьшение объема спермы). Вероятность снижения мужской фертильности исключить нельзя.
Влияние тамсулозина гидрохлорида на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.
Способ применения и дозы
Пациентов следует проинструктировать о необходимости проглатывать капсулу целиком примерно спустя 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы не следует открывать или разжевывать. Контакт с содержимым капсулы с дутастеридом, находящейся внутри твердой капсулы, может привести к раздражению слизистой оболочки рта и глотки.
Взрослые мужчины (включая мужчин пожилого возраста). Рекомендуемая доза препарата Дуодарт™ составляет одну капсулу (0,5 мг + 0,4 мг) один раз в сутки.
Когда клинически необходимо, можно рассмотреть смену монотерапии тамсулозином или дутастеридом на Дуодарт™ или заменить лекарственным средством Дуодарт™ одновременное назначение тамсулозина и дутастерида для упрощения лечения.
Пациенты с нарушениями функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику препарата Дуодарт™ не изучалось. Ожидается, что корректировка дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушениями функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику препарата Дуодарт™ не изучалось. Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом Дуодарт™ пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести. Противопоказано назначение лекарственного средства Дуодарт™ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Дуодарт™ противопоказан детям и подросткам в возрасте младше 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).
Побочное действие
Данные, представленные ниже, касаются совместного применения дутастерида и тамсулозина и получены в результате четырехлетнего анализа данных исследования CombAT (Комбинация Аводарта и Тамсулозина), в ходе которого монотерапию дутастеридом 0,5 мг один раз в сутки на протяжении четырех лет сравнивали с монотерапией тамсулозином 0,4 мг один раз в сутки и с комбинированной терапией. Была продемонстрирована биоэквивалентность применения препарата Дуодарт™ и одновременного применения дутастерида и тамсулозина.
Также представлена информация по профилям побочных реакций для отдельных компонентов (тамсулозин и дутастерид). Следует отметить, что не все побочные реакции, о которых сообщалось при приеме индивидуальных компонентов, наблюдались при приеме лекарственного средства Дуодарт™, однако эти реакции включены для информирования лечащих врачей.
Данные четырехлетнего исследования CombAT показали, что частота возникновения побочных реакций, которые, по мнению исследователя, связаны с лечением, в ходе первого, второго, третьего и четвертого годов лечения составила соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% для терапии тамсулозином. Более высокая частота возникновения побочных реакций в ходе первого года лечения в группе комбинированной терапии была связана с более высокой частотой нарушений со стороны половой системы, в частности, с нарушением эякуляции, наблюдаемым в данной группе.
Ниже описаны побочные реакции, которые, по мнению исследователя, связаны с лечением, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в ходе первого года исследования CombAT, в ходе клинических исследований монотерапии ДГПЖ и исследования REDUCE.
Кроме того, ниже представлена информация о побочных реакциях тамсулозина, доступная в открытых источниках. Частота возникновения побочных реакций может увеличиваться при комбинированной терапии.
Частота встречаемости побочных реакций в клинических исследований: часто (≥ 1/100 и
Передозировка
Отсутствуют данные относительно передозировки препаратом Дуодарт™. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.
Применение разовых доз дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней в исследованиях на добровольцах не сопровождалось значительными проблемами с точки зрения безопасности применения. В клинических исследованиях при назначении 5 мг в сутки в течение 6 месяцев побочных реакций помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5 мг в сутки) не отмечалось.
Отсутствует специальный антидот для дутастерида, поэтому при подозрении на передозировку следует назначать симптоматическую и поддерживающую терапию.
Имеются сообщения об острой передозировке тамсулозина при приеме дозы 5 мг. При передозировке тамсулозина наблюдалось развитие острой гипотензии (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечились возмещением потери жидкости, со значительным улучшением и выпиской пациента в тот же день. В случае острой гипотензии, развившейся вследствие передозировки, необходимо обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту следует принять горизонтальное положение, что поможет восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек и принимать общие поддерживающие меры. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин в очень высокой степени связывается с белками плазмы.
Для предупреждения абсорбции у пациента может быть вызвана рвота. При приеме больших доз препарата может применяться промывание желудка с назначением активированного угля и осмотических слабительных, таких как натрия сульфат.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследований взаимодействия препарата Дуодарт™ с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся об отдельных компонентах.
Информация о снижении уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови в ходе лечения дутастеридом и рекомендации в отношении выявления рака предстательной железы представлены в разделе «Меры предосторожности».
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in—vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальных исследований взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 не проводилось. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6-1,8 раз выше у небольшого числа пациентов, которые одновременно получали лечение верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина).
При долгосрочном применении дутастерида в комбинации с другими лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, при приеме внутрь ритонавира, индинавира, нефазодона, интраконазола, кетоконазола), может повышаться концентрация дутастерида в сыворотке крови. Дальнейшее ингибирование 5-альфа-редуктазы при увеличении экспозиции дутастерида маловероятно. Однако при появлении побочных реакций может рассматриваться снижение частоты дозирования дутастерида. Следует отметить, что в случае ингибирования активности фермента, длительный период полувыведения может еще увеличиться, и для достижения новой равновесной концентрации может потребоваться более чем 6 месяцев одновременной терапии.
Введение 12 г холестирамина через один час после введения разовой дозы 5 мг дутастерида не оказывало влияния на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств
В небольшом исследовании (n = 24) продолжительностью в 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не оказывал влияния на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В данном исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.
Дутастерид не оказывает влияния на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это означает, что дутастерид не ингибирует/индуцирует активность фермента CYP2C9 или переносчика Р-гликопротеина. Данные исследования взаимодействия in vitro показывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.
Одновременный прием тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и другие антагонисты α1-адренорецепторов, может приводить к усилению гипотензивного эффекта. Не следует применять препарат Дуодарт™ в комбинации с другими антагонистами α1-адренорецепторов.
Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению Сmах и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза, соответственно. Совместное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор CYP2D6) приводило к увеличению Сmах и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза, соответственно. Схожее увеличение в экспозиции ожидается у пациентов с медленным метаболизмом CYP2D6, по сравнению с пациентами с быстрым метаболизмом, при совместном приеме с сильным ингибитором CYP3A4. Влияние совместного применения ингибиторов обоих CYP3A4 и CYP2D6 и тамсулозина в клинической практике не оценивалось, однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина (см. раздел «Меры предосторожности»).
Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые шесть часов в течение шести дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC тамсулозинаща 44%). Требуется соблюдать осторожность при совместном применении препарата Дуодарт™ и циметидина.
Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo не позволяют сделать окончательные выводы. Однако диклофенак и варфарин могут повышать скорость выведения тамсулозина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина.
Не наблюдалось взаимодействий, когда тамсулозин принимался одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение с фуросемидом приводило к падению уровня тамсулозина в плазме крови, однако поскольку уровни оставались в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.
В условиях in vitro диазепам, пропранолол, трихлорметизиад, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастин не меняли свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не менял свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хпормадинона.
Меры предосторожности
Комбинированная терапия должна назначаться после тщательного анализа соотношения риск-польза в силу потенциально повышенного риска развития побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после рассмотрения альтернативных терапевтических опций, включая монотерапии.
Рак предстательной железы и опухоли высокой градации
В четырехлетием, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE было изучено влияние ежедневного приема дутастерида в дозе 0,5 мг у пациентов с высоким риском развития рака предстательной железы (включая мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с концентрациями ПСА 2,5-10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии предстательной железы за 6 месяцев до включения в исследование) по сравнению с плацебо. Результаты данного исследования выявили более высокую частоту встречаемости рака предстательной железы с индексом Глисона 8-10 у мужчин, принимавших дутастерид (n = 29, 0,9 %) по сравнению с плацебо (n = 19, 0,6 %). Взаимосвязь между применением дутастерида и раком предстательной железы с индексом Глисона 8-10 неясна. Таким образом, мужчины, принимающие препарат Дуодарт™, должны регулярно проходить обследование для оценки наличия рака предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»).
Простат-специфический антиген (ПСА)
Определение концентраций ПСА в сыворотке является важным компонентом процесса скрининга, направленного на выявление рака предстательной железы.
После 6-месячной терапии Дуодарт™ снижает сывороточные уровни ПСА примерно на 50 %.
Пациентам, принимающим препарат Дуодарт™, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии, после чего рекомендуется регулярно проводить мониторинг уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего значения при лечении препаратом Дуодарт™ может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы или несоблюдении режима терапии препаратом Дуодарт™ и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений у пациентов, не принимающих ингибиторы 5а-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, принимающих дутастерид, следует использовать предыдущие показатели уровня ПСА для сравнения.
Лечение препаратом Дуодарт™ не влияет на использование уровня ПСА для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены лечения. Соотношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии лекарственным средством Дуодарт™. Если для выявления рака предстательной железы у мужчин, получающих Дуодарт™, врач решит использовать процент содержания свободного ПСА, никакой коррекции этой величины проводить не требуется.
Перед началом лечения препаратом Дуодарт™, а также периодически в ходе лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы исследования для выявления рака предстательной железы или других заболеваний, которые могут вызвать симптомы, схожие с таковыми при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
В двух 4-летних клинических исследованиях частота возникновения сердечной недостаточности (комплексный термин для обозначения таких явлений, как первичная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была выше среди пациентов, принимающих комбинацию дутастерида и антагониста альфа-1-адренорецепторов, главным образом, тамсулозина, чем среди пациентов, которые не принимали данную комбинацию. Однако частота возникновения сердечной недостаточности в этих исследованиях была ниже во всех группах с активным лечением по сравнению с группой плацебо, и другие данные, доступные для дутастерида и антагонистов альфа1-адренорецепторов, не поддерживают вывод о повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел «Фармакодинамика»).
Новообразования грудной железы
В клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении у мужчин, применяющих дутастерид, сообщалось о редких случаях развития рака грудной железы. Однако эпидемиологические исследования не показали увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел «Фармакодинамика»). Врачам следует проинструктировать пациентов о необходимости сразу же сообщать о любых изменениях в тканях грудной железы (например, появлении узелков или выделений из сосков).
Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина