Стабилизатор мембран тучных клеток что это такое

Лекарства от аллергии: как это работает?

Поделиться:

С началом цветения одними из самых актуальных сезонных лекарств становятся противоаллергические. Просмотрев рекламные ролики, многие пострадавшие мчатся в аптеку в полной уверенности, что популярное средство уж точно принесет им свободу от поллиноза. Однако на деле все не так просто: противоаллергические препараты бывают разными как по механизму действия, так и по времени наступления эффекта и его силе.

Неожиданная реакция

В норме мы дышим воздухом, насыщенным ароматами цветения ольхи, березы, ивы, клена и многих других деревьев и растений, наслаждаясь запахом весны и проснувшейся природы. Однако примерно у каждого пятого человека на земле проникающая в дыхательные пути пыльца вызывает сложный каскад патологической реакции.

Это происходит оттого, что организм аллергиков воспринимает вещество, входящее в состав пыльцы (антиген), как врага, которому немедленно объявляется жестокая война на поражение. На ее начальном этапе вырабатываются специальные антитела — иммуноглобулины класса Е. Они должны связаться с антигеном и обезвредить его. Но на самом деле антитела сначала прикрепляются к особым, тучным клеткам, которыми очень богата слизистая оболочка носовой полости и дыхательных путей.

Когда антигены пыльцы все-таки связываются с антителами, тучные клетки разрушаются и в окружающие ткани высвобождается их содержимое: гистамин и некоторые другие вещества. Именно они вызывают такие характерные симптомы аллергии, с которыми и призваны бороться противоаллергические препараты. Какими же путями они достигают желаемого эффекта?

Вариант первый: не оставить гистамину шансов

По этому принципу работают антигистаминные препараты. Они блокируют специальные Н1-гистаминовые рецепторы, с которыми связывается гистамин, и тем самым предотвращают его пагубное действие. Существует три поколения антигистаминных.

К первому поколению относятся Диазолин, Тавегил, Супрастин, Фенкарол и многие другие. Их общая отличительная черта — седативное, т. е. успокоительное, действие. Препараты первого поколения, которые выпускаются в виде инъекций (Супрастин и Тавегил), оказываются незаменимыми в экстренных ситуациях, например, при отеке Квинке, поскольку начинают действовать намного быстрее, чем таблетки.

А наиболее хорошо переносимыми и мощными считаются антигистаминные третьего поколения — Цетиризин, Левоцетиризин и Фексофенадин.

Принимая антигистаминные препараты, следует помнить, что они не позволяют связываться с рецепторами вновь выделяющимся порциям гистамина, в то время как высвободившееся до первого приема лекарств вещество уже давно с ними связалось и все еще может проявлять свою разрушительную силу. Именно поэтому значительное облегчение порой наступает через несколько дней постоянного приема препаратов, когда успевший наделать бед гистамин уже исчерпает свои возможности.

Читайте также:
Сезонная аллергия. Инфографика

Вариант второй: укрепить тучные клетки

Средства этой группы, стабилизаторы мембран тучных клеток, направлены на торможение высвобождения из тучных клеток главного виновника аллергии — гистамина. К ним относятся Кетотифен, а также Кромоглициевая кислота. Первый выпускается в виде таблеток, а вот вторая при сенной лихорадке применяется в составе назального спрея (КромоГексал, Кромоглин) или капель в глаза (Лекролин, КромоГексал, Кромоглин).

Спрей назначают с целью купирования симптомов аллергического ринита, а глазные капли — соответственно аллергического конъюнктивита, который часто сопутствует заложенности носа и чиханию.

Стабилизаторы мембран имеют отличительную особенность, которая во многом ограничивает их применение: они достаточно поздно начинают действовать. Таблетки Кетотифена проявляют эффект только спустя 6–8 недель постоянного применения, поэтому принимать их в качестве средства скорой помощи — грубая ошибка. Гораздо раньше начинает работать Кромоглициевая кислота, но и ей требуется до недели, чтобы проявить себя в полную силу.

И еще одна группа препаратов, которые имеют чрезвычайно важное значение для успешного лечения аллергии, — гормональные кортикостероиды. Одно это название может повергать в шок потенциальных потребителей, поскольку в российской ментальности страх перед гормонами глубок и, увы, пока неискореним. И в то же время, когда речь идет о лечении аллергического ринита с помощью назальных спреев, а не инъекций, которые действительно ни в коем разе нельзя применять в подобных случаях без рекомендаций врача, страх совершенно напрасен.

Интраназальные кортикостероиды не всасываются в системный кровоток, действуя исключительно в пределах слизистой носа. Как правило, они прекрасно переносятся и применяются как во взрослой, так и в педиатрической практике.

Механизм действия кортикостероидов прост: они проявляют мощный противовоспалительный и противоаллергический эффект, причем вне зависимости от стадии аллергической реакции, что позволяет достаточно быстро (зачастую уже к концу второго дня лечения) получить ощутимый результат.

При аллергическом рините чаще всего применяются два препарата: беклометазон (Насобек) и мометазон (Назонекс). Однако следует отметить, что в то время как большинство антигистаминных средств и кромогликаты относятся к безрецептурной группе, кортикостероиды все-таки можно купить только по рецепту врача. Более того, лечение аллергии нередко требует комплексного подхода и самодеятельности не приемлет. Вернее, приемлет, но желанного облегчения не приносит. Поэтому прежде чем спешить в аптеку за то и дело мелькающим в рекламе препаратом, хорошо бы все-таки посоветоваться с врачом.

_{1. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г., Намазова Л. С. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту //Лечащий врач. 2001. Т. 3. С. 15.}

Товары по теме: [product strict=»Диазолин»](Диазолин), [product strict=»Тавегил»](Тавегил), [product strict=»Супрастин»](Супрастин), [product strict=»Фенкарол»](Фенкарол), [product strict=»Лоратадин»](Лоратадин), [product strict=»Кестин»](Кестин), [product strict=»Цетиризин»](Цетиризин), [product strict=»Фексадин»](Фексадин), [product strict=»Кетотифен»](Кетотифен), [product strict=»КромоГексал»](КромоГексал), [product strict=»Насобек»](Насобек), [product strict=»Назонекс»](Назонекс)

Источник

Антигистаминные препараты в лечении хронической крапивницы: обзор литературы

Рассмотрены подходы к лечению хронической крапивницы. Препаратами выбора для лечения заболевания являются антигистаминные средства. В обзоре приведены результаты клинических исследований, оценивающих эффективность антигистаминной терапии крапивницы в разн

Approaches to recurrent urticaria treatment have been reviewed. antihistaminic preparations are preparations of choice for treatment of this disease. Review covers results of clinical trial evaluating the efficiency of urticaria antihistaminic therapy in different groups of patients.

Сведения о лечении крапивницы и ангионевротического отека (АО), приведенные в данном обзоре, основаны на принципах доказательной медицины, т. е. на результатах рандомизированных и других научных исследований. Для обозначения уровней доказательности данных используются буквы «A–D», где А — наивысший уровень (хорошие доказательства эффективности), а D — рекомендации, основанные на слабых доказательствах.

Антигистаминные препараты (блокаторы Н₁-рецепторов гистамина, Н₁-БГ) II поколения служат препаратами первого выбора для всех пациентов с хронической крапивницей (ХК) (A) [1–3]. Их назначение приводит к уменьшению зуда, длительности существования высыпаний и улучшению качества жизни пациентов. Тем не менее, применение препаратов не всегда заканчивается полным исчезновением высыпаний и зуда, поскольку появление симптомов может обуславливать действие других медиаторов, а также гистамина не только через Н₁-, но и через Н₂-рецепторы.

Место антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы и доказательства эффективности

Антигистаминные лекарственные средства (ЛС) II поколения, такие как цетиризин [4], дезлоратадин [3, 5], эбастин [6], фексофенадин [7, 8], левоцетиризин [9], лоратадин [2], мизоластин [10] и рупатадин [11], были хорошо изучены в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) для лечения ХК. Несмотря на то, что некоторые из этих лекарств позиционируются как «III поколение антигистаминных препаратов», этот термин должен использоваться только для обозначения ЛС с новыми свойствами [12]. К сожалению, к настоящему времени препаратов с такими свойствами еще нет.

Медикаментозное лечение необходимо начинать со стандартной дозы неседативного H₁-БГ, рекомендованной в инструкции производителя (A) [1]. При ежедневных или частых симптомах препарат назначается на регулярной основе, а не по требованию, чтобы предотвратить появление высыпаний и зуда. Нужно предлагать пациентам на выбор как минимум два системных антигистаминных препарата II поколения, т. к. эффект и переносимость у каждого конкретного больного могут отличаться (A) [13].

Иногда для контроля тяжелой крапивницы/ангионевротического отека могут потребоваться дозы H₁-БГ II поколения больше терапевтических и описанных в инструкции (В). В этом случае у пациентов с отсутствием или слабым ответом на терапию стандартными дозами H₁-БГ потенциальная эффективность увеличенной дозы препарата обычно превышает возможный риск [14, 15]. В одном исследовании было показано повышение эффективности терапии у большинства пациентов с ХК при приеме левоцетиризина в дневной дозе, превышающей рекомендуемую производителем в 4 раза [16]. Многие специалисты сходятся во мнении, что во всех случаях при потребности в препаратах второй и третьей линий лучше предпочесть увеличение дозы неседативных Н₁-БГ до 2–4 раз в сутки с учетом возможных побочных эффектов и массы тела пациента. При этом необходимо взвешивать пользу и риск от применения препарата и предупреждать пациента о повышении вероятности побочных эффектов. Здесь важно подчеркнуть, что с юридической точки зрения врач не имеет права отступать от инструкции к применению того или иного препарата. К настоящему времени во всех инструкциях к антигистаминным средствам II поколения, разрешенным в России, не существует рекомендаций по повышению дозы. Назначение увеличенной дозы препарата возможно только «off-label» и должно сопровождаться информированным согласием пациента и заключением консилиума с записью в первичной медицинской документации.

Некоторые врачи рекомендуют использовать два различных антигистаминных ЛС II поколения в один и тот же день (например, утром и вечером) (D), т. к. у некоторых пациентов эффект от одного препарата может быть лучше, чем от другого. Тем не менее эта рекомендация основана только на эмпирических данных, необходимы результаты РКИ, чтобы подтвердить ее. Согласно современным данным (В) [1], следует предпочитать увеличение дневной дозы одного и того же препарата, чем применение комбинации разных лекарств.

Добавление к терапии ХК H₂-БГ может привести к более выраженному контролю крапивницы, чем монотерапия H₁-БГ (С) [17, 18]. При отсутствии эффекта в течение 3–4 нед Н₂-БГ нужно отменить.

Были проведены РКИ по сравнению эффективности лечения больных ХК антигистаминными ЛС I и II поколений. В одном исследовании применение цетиризина 10 мг 1 раз в сутки для контроля зуда и высыпаний приводило к более быстрому началу действия, чем гидроксизина по 25 мг 3 раза в сутки, хотя они обладали сходной эффективностью (В) [19]. В сравнительных исследованиях между различными Н1-БГ II поколения не было продемонстрировано выраженных статистически и клинически значимых различий (В) [7, 20, 21].

Добавление седативного Н₁-БГ на ночь может помочь при нарушении сна, связанного с выраженным ночным зудом. Несмотря на то, что седативные препараты нужно принимать 3–4 раза в сутки, их можно назначать при крапивнице, например, при отсутствии эффекта от Н₁-БГ II поколения (С) [22]. Некоторые врачи рекомендуют регулярное применение этих препаратов, считая, что к седативному эффекту в течение 1-й недели развивается толерантность. Тем не менее при объективном тестировании толерантность обычно не подтверждается. Это связано с тем, что Н₁-рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС) не отличаются от Н₁-рецепторов в периферических тканях, таких как кожа.

Доказательная база по использованию Н₁-БГ для лечения физических крапивниц, включая дермографическую, холодовую, от давления, холинергическую, солнечную, все еще остается незначительной, хотя в отдельных исследованиях была показана некоторая эффективность (С) [23].

Антигистаминные ЛС менее эффективны для лечения других форм крапивницы, например пигментной и кожного мастоцитоза, а также при уртикарном васкулите и крапивнице, связанной с криопирин-опосредованными аутовоспалительными заболеваниями (С) [24].

С другой стороны, Н₁-БГ высокоэффективны при аллергическом и АО, сочетанном с крапивницей и зудом. Препараты неэффективны при неаллергических изолированных АО, включая наследственный I, II, III типов и приобретенный, связанный с онкологическим заболеванием или применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [25].

Международные непатентованные и торговые названия, а также дозы и кратность применения у детей и взрослых приведены в табл. 1.

Побочные эффекты

У фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризина иногда наблюдается легкий антихолинергический эффект. Цетиризин, фексофенадин примерно в 10% случаев вызывают седативный эффект [26]. Это может быть связано с генетическим полиморфизмом гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р (транспортер, участвующий в выведении многих ЛС, в т. ч. антигистаминных), что опосредует изменение фармакокинетики этих препаратов у некоторых пациентов.

Седативные H₁-БГ оказывают выраженное действие на ЦНС (могут вызывать сонливость, вялость, слабость, снижение концентрации внимания и др.) (табл. 2).

Антагонисты H₂-рецепторов характеризуются значительным количеством побочных эффектов; циметидин следует применять с осторожностью в связи с его взаимодействием со многими ЛС, а также из-за возможного снижения потенции, появления головной боли, артралгии, миалгии, поражения ЦНС и кардиотоксического эффекта препарата.

Продолжительность терапии

Для большинства пациентов с ХК рекомендуется 3–6 мес регулярной терапии (D) [1, 27] с периодической отменой или снижением дозы препарата при отсутствии симптомов заболевания. У пациентов с длительным анамнезом крапивницы и АО лечение возможно в течение 6–12 мес с постепенной отменой препаратов на несколько недель. У пациентов с интермиттирующими, эпизодически появляющимися симптомами возможно назначение терапии «по требованию» или профилактически перед важными жизненными событиями.

Кромоны и кетотифен

Кромоны, назначаемые внутрь, не всасываются в ЖКТ и обычно неэффективны при крапивнице. Тем не менее некоторые авторы отметили эффективность стабилизатора мембран тучных клеток кетотифена у пациентов с холодовой [28], холинергической [29], дермографической [29] и крапивнице, отсроченной от давления [30]. Пробная терапия кетотифеном возможна при отсутствии эффекта от антигистаминных препаратов [31, 32].

Особенности антигистаминной терапии крапивницы у детей, беременных женщин и пожилых

Все антигистаминные ЛС могут применяться у детей старше 12 лет. В некоторых рекомендациях стран Европы и США указывается на возможность безопасного назначения следующих препаратов у детей раннего возраста: I поколение — гидроксизин и алимемазин (с 6 лет), дифенгидрамин, клемастин, прометазин, ципрогептадин и кетотифен (с 2 лет); II поколение — только цетиризин, лоратадин и дезлоратадин могут применяться при ХК у детей с 2 лет, эбастин, фексофенадин и левоцетиризин — только с 6 лет [33]. Цетиризин (после обработки результатов исследования ETAC) стал первым антигистаминным препаратом, одобренным Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для применения у детей с 6 мес для терапии круглогодичного аллергического ринита и ХК. Безопасность длительного использования (до 18 мес) неседативных Н₁-БГ II поколения у детей раннего возраста, в отличие от антигистаминных препаратов I поколения, была доказана в РКИ [34–36].

Решение о назначении этих или других препаратов у детей младшего возраста принимается индивидуально в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При выборе препаратов для беременной пациентки с крапивницей необходимо учитывать категории риска назначения ЛС беременным в классификации FDA (табл. 3 и 4) [37, 38].

Необходимо избегать применения системных препаратов у беременных пациенток, особенно в I триместре [39]. Тем не менее при необходимости нужно начинать (или продолжать) лечение антигистаминными препаратами как ЛС выбора у пациентов с крапивницей. Н₁-БГ I поколения ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные препараты при беременности. Но в настоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных препаратов II поколения, что вместе с отсутствием седативных и других побочных эффектов по сравнению с предшественниками дает право предпочитать именно их назначение во время беременности (С) [40]. По потребности должны использоваться наименьшие дозы лоратадина или дезлоратадина как наиболее изученных препаратов, а при их неэффективности — дифенгидрамина (С) [27, 39]. Недопустимо применение астемизола и терфенадина ввиду аритмогенного действия, а также выявленного эмбриотоксического действия в испытаниях на животных.

Следует взвешивать потенциальную пользу для матери и риск для плода при назначении любых препаратов во время беременности; объяснять пациентке необходимость приема антигистаминных препаратов во время беременности при остром или рецидивирующем течении крапивницы, информировать о наличии минимального риска и сохранении здоровья матери в интересах плода.

Все антигистаминные ЛС поступают в грудное молоко. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают примерно 0,1% дозы препарата при пероральном употреблении его матерью. Н₁-БГ I поколения у таких детей могут вызывать седацию и другие побочные эффекты [41, 42]. При лактации возможно использование (при необходимости) наименьших доз лоратадина или цетиризина (С) [39, 43].

Как и все препараты при беременности и лактации, Н₁-БГ должны применяться в минимальной эффективной дозе.

У пожилых лиц существует предрасположенность к развитию побочных эффектов со стороны ЦНС при применении ЛС, проникающих через гематоэнцефалический барьер. При назначении в этой группе пациентов Н₁-БГ I поколения даже в рекомендуемых производителем дозах есть высокий риск седации, когнитивной дисфункции, нарушения внимания, речи и других побочных эффектов [41, 42].

Кроме того, у пожилых пациентов часто имеет место полипрагмазия, поэтому возрастает вероятность взаимодействия седативных антигистаминных препаратов с другими ЛС.

Н₁-БГ I поколения противопоказаны пациентам с глаукомой и гипертрофией простаты [41, 42].

Заключение

Крапивница/АО — это гетерогенная группа заболеваний, для которой характерны многообразие клинических проявлений и различные механизмы развития. Поэтому логично, что для ее лечения должен применяться ступенчатый подход, основанный на форме крапивницы, тяжести, патогенезе и особенностях течения. Алгоритм такого подхода приведен в других публикациях [1, 15], здесь же рассматривались рекомендации по применению отдельных препаратов и приводились доказательства их эффективности.

Необходимо помнить, что антигистаминные препараты показаны практически всем пациентам с крапивницей, за исключением некоторых больных с изолированным АО, в частности с наследственным. Кроме того, без особых показаний желательно избегать назначения антигистаминных и других системных препаратов в I триместре беременности, несмотря на то, что в исследованиях не было отмечено тератогенного эффекта. Добавление блокатора лейкотриеновых рецепторов к антигистаминной терапии у взрослых пациентов может давать дополнительный эффект, когда обострение крапивницы связано с приемом пищевых псевдоаллергенов, аспирина или наличием функциональных аутоантител.

В настоящее время требуются дополнительные исследования уже существующих ЛС для лечения крапивницы, особенно хронической, и поиск новых высокоэффективных препаратов. При этом нужно учитывать, что в отличие от антигистаминных ЛС применение большинства препаратов второй и третьей линий, в частности циклоспорина и омализумаба, сопряжено с высокой стоимостью и/или существенным риском выраженных побочных эффектов.

Литература

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник

Стабилизатор мембран тучных клеток что это такое

Прочие антигистаминные препараты для системного применения

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Стабилизаторы мембран тучных клеток представляют собой препараты, препятствующие открытию кальциевых каналов и входу кальция в тучные клетки. Они угнетают кальций-зависимую дегрануляцию клеток и выход из них гистамина (в мастоцитах депонировано 90% этого медиатора), фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов, в т.ч. медленно реагирующей субстанции анафилаксии, лимфокинов и других биологически активных веществ, индуцирующих аллергические и воспалительные реакции. Стабилизация мембран тучных клеток обусловлена блокадой фосфодиэстеразы и накоплением в них цАМФ. Важным аспектом противоаллергического влияния стабилизаторов мембран тучных клеток является повышение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Кроме этого, препараты обладают способностью блокировать хлорные каналы и предупреждать, таким образом, деполяризацию парасимпатических окончаний в бронхах. Они препятствуют клеточной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и тормозят развитие замедленной реакции гиперчувствительности. Некоторые из лекарственных средств этой группы (кетотифен и др.) обладают способностью блокировать Н1-рецепторы (антигистаминное действие). Стабилизаторы мембран тучных клеток устраняют отек слизистой оболочки бронхов и предупреждают (но не купируют) повышение тонуса гладких мышц. Основным показанием к их назначению является предупреждение бронхообструкции. Профилактический эффект развивается постепенно, в течение 2–12 нед. Стабилизаторы мембран тучных клеток хорошо сочетаются с другими средствами для профилактики бронхообструктивного синдрома. В ряде случаев их использование позволяет уменьшить дозу или прекратить прием кортикостероидов и бронходилататоров.

Механизм действия

Стабилизаторы мембран тучных клеток (лаброцитов) предупреждают развитие патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа и препятствуют возникновению воспалительного процесса аллергической и неаллергической природы. Механизм их противоаллергического и противовоспалительного действия появляется в снижении чувствительности клеток-мишеней к действию дегранулирующих агентов, торможении дегрануляции тучных клеток путем временной неспецифической стабилизации их цитоплазматических мембран, что приводит к уменьшению высвобождения биологически активных веществ и медиаторов аллергии, прежде всего гистамина. В меньшей степени угнетается высвобождение серотонина, нейротоксического и хемотаксических факторов, синтез брадикинина, лейкотриенов и простагландинов. Стабилизация мембран тучных клеток происходит вследствие изменения гидратационного покрытия их оболочек, что приводит к снижению ее проницаемости их для ионов кальция и ослаблению сокращения микрофибрилл в цитоплазме, прикрепленных к цитоплазматическим мембранам гранул, содержащих депонированные медиаторы.

Определенное значение в этом имеет ингибирование адениловой фосфодиэстеразы, приводящего к накоплению в клетках цАМФ за счет уменьшения его превращения в неактивный 5’АМФ. Благодаря уменьшению высвобождения гистамина и других медиаторов происходит расширение капилляров и гиперемия кожи, повышение проницаемости сосудов и отек тканей, уменьшается кожный зуд. Вследствие снижения высвобождения хемотаксических факторов и образования лейкотриенов тормозится миграция эозинофилов из сосудистого русла, их активация, клеточная инфильтрация и воспалительная реакция, т.е. стабилизаторы мембран тучных клеток предотвращают как ранний, так и поздний аллергический ответ. Препараты данной группы повышают чувствительность βадренорецепторов к β-адреномиметикам. Кроме того, кетотифен и оксатомид обладают умеренно выраженным антигистаминным действием, блокируя Н1-гистаминовые рецепторы. Кетотифен также препятствует высвобождению лимфокинов и подавляет сенсибилизацию лимфоцитов рекомбинантными цитокинами. У азеластина мембраностабилизирующий эффект слабый и преобладает антигистаминное действие. Кромоглициевая кислота не вызывает блокаду Н1-гистаминовых рецепторов, но обладает некоторыми антиоксидантными свойствами и уменьшает проницаемость кишечной стенки для аллергенов. Действие стабилизаторов мембран тучных клеток развивается медленно, постепенно: при назначении кромоглициевой кислоты — в течение 2 нед, кетотифена и оксатомида — в течение 1 мес при регулярном применении. Максимальный эффект наблюдается соответственно через 1 и 3 мес от начала приема. В отличие от антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов стабилизаторы мембран тучных клеток не оказывают клинического эффекта при уже развившихся острых аллергических реакциях, непригодны для их купирования, не обладают быстрым противовоспалительным действием.

Эффективность стабилизаторов мембран тучных клеток мало зависит от дозы и почти не увеличивается при ее повышении. Этим достигается только пролонгирование действия. Выраженность превентивного эффекта (частичное или полное торможение аллергической реакции) зависит от индивидуальной чувствительности к аллергену.

Фармакокинетика

Кетотифен и оксатомид после приема внутрь практически полностью всасываются. Однако биодоступность кетотифена составляет примерно 50%, что связано с биотрансформацией первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в крови кетотифена достигается через 2—4 ч, оксатомида — через 2 ч. Терапевтическая концентрация препаратов сохраняется 10—12 ч. С белками плазмы кетотифен связывается на 75%, оксатомид — на 98%. Т1/2 длительный – у кетотифена двухфазный (3—5 и 20—21 ч), у оксатомида — 14 ч. В печени подвергаются глюкуронидации и метилированию. Большая часть метаболитов кетотифена и 60% — оксатомида выводится с желчью. В течение 48 ч с мочой выводится большая часть принятой дозы кетотифена, причем 60—70% — в виде метаболитов, в основном неактивных (кетотифен-N-глюкуронида). Лишь 1% кетотифена и 0,5% оксатомида выделяется в неизмененном виде. Клиренс обих препаратов у детей до 3 лет выше, чем у взрослых. У детей старше 3 лет фармакокинетика не отличается от таковой у взрослых. Кетотифен и оксатомид проникают в грудное молоко. Кромоглициевая кислота практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность1%) и при приеме внутрь оказывает местное действие (на слизистую оболочку кишечника). С белками плазмы связывается 65% всосавшегося вещества. Т1/2 составляет 1,5 ч. Препарат выводится в неизмененном виде с калом, всосавшаяся часть не метаболизируется и экскретируется с мочой и с желчью приблизительно в равных количествах.

Место в терапии

Стабилизаторы мембран тучных клеток показаны для длительной патогенетической (базисной противоаллергической и противовоспалительной) терапии хронических аллергических заболеваний с воспалительным компонентом.

Кетотифен и оксатомид применяются в дерматологии для лечения атопического дерматита, контактноаллергического дерматита и хронической крапивницы. К другим показаниям относятся сезонный и круглогодичный аллергический ринит и конъюнктивит, бронхиальная астма, особенно ее атопическая форма у детей раннего возраста, атопический нефротический синдром. Минимальная длительность лечения этими препаратами составляет 3—6 мес.

Кромоглициевая кислота применяется внутрь при заболеваниях, в этиологии которых существенное значение имеет пищевая аллергия — атопический дерматит и хроническая крапивница. К другим показаниям относятся аллергическая энтеропатия и неспецифический язвенный колит. Лечение кромоглициевой кислотой больных с пищевой аллергией сопровождается снижением интенсивности кожных проб с пищевыми аллергенами, титра пищевых антител и общего уровня IgE в сыворотке крови. Препарат назначают за 15 мин до еды, как правило, в острый и подострый (неполной ремиссии) периоды атопического дерматита в комбинации с антигистаминными препаратами. Продолжительность курса лечения составляет в среднем 1,5—6 мес, что обеспечивает достижение стойкой ремиссии заболевания.

Переносимость и побочные эффекты

Стабилизаторы мембран тучных клеток малотоксичны и обычно хорошо переносятся при длительном лечении.

Кетотифен и оксатомид могут вызывать сонливость, слабость, утомляемость, легкое головокружение, сухость во рту, повышение аппетита и небольшое увеличение массы тела, иногда умеренно выраженную обратимую тромбоцитопению, дизурию, в редких случаях — аллергические реакции. При приеме оксатомида иногда наблюдались случаи тошноты, рвоты, гепатита, судорог и экстрапирамидных расстройств. При выраженной сонливости эти препараты следует назначать только вечером либо в половинной дозе.

Кромоглициевая кислота при приеме внутрь может вызывать диспепсические явления (тошноту, рвоту, диарею), иногда аллергические реакции (кожную сыпь, боли в суставах).

Противопоказания и предостережения

Основными противопоказаниями к назначению кетотифена и оксатомида являются индивидуальная непереносимость, беременность, особенно в I триместре, кормление грудью. Кроме того, оксатомид не применяется у детей до 2 лет и при тяжелых заболеваниях печени, а азеластин — у детей до 6 лет.

Кромоглициевая кислота противопоказана только при повышенной чувствительности к ней и в I триместре беременности.

Механизм действия

Стабилизаторы мембран тучных клеток (лаброцитов) предупреждают развитие патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа и препятствуют возникновению воспалительного процесса аллергической и неаллергической природы. Механизм их противоаллергического и противовоспалительного действия появляется в снижении чувствительности клеток-мишеней к действию дегранулирующих агентов, торможении дегрануляции тучных клеток путем временной неспецифической стабилизации их цитоплазматических мембран, что приводит к уменьшению высвобождения биологически активных веществ и медиаторов аллергии, прежде всего гистамина. В меньшей степени угнетается высвобождение серотонина, нейротоксического и хемотаксических факторов, синтез брадикинина, лейкотриенов и простагландинов. Стабилизация мембран тучных клеток происходит вследствие изменения гидратационного покрытия их оболочек, что приводит к снижению ее проницаемости их для ионов кальция и ослаблению сокращения микрофибрилл в цитоплазме, прикрепленных к цитоплазматическим мембранам гранул, содержащих депонированные медиаторы.

Определенное значение в этом имеет ингибирование адениловой фосфодиэстеразы, приводящего к накоплению в клетках цАМФ за счет уменьшения его превращения в неактивный 5’АМФ. Благодаря уменьшению высвобождения гистамина и других медиаторов происходит расширение капилляров и гиперемия кожи, повышение проницаемости сосудов и отек тканей, уменьшается кожный зуд. Вследствие снижения высвобождения хемотаксических факторов и образования лейкотриенов тормозится миграция эозинофилов из сосудистого русла, их активация, клеточная инфильтрация и воспалительная реакция, т.е. стабилизаторы мембран тучных клеток предотвращают как ранний, так и поздний аллергический ответ. Препараты данной группы повышают чувствительность βадренорецепторов к β-адреномиметикам. Кроме того, кетотифен и оксатомид обладают умеренно выраженным антигистаминным действием, блокируя Н1-гистаминовые рецепторы. Кетотифен также препятствует высвобождению лимфокинов и подавляет сенсибилизацию лимфоцитов рекомбинантными цитокинами. У азеластина мембраностабилизирующий эффект слабый и преобладает антигистаминное действие. Кромоглициевая кислота не вызывает блокаду Н1-гистаминовых рецепторов, но обладает некоторыми антиоксидантными свойствами и уменьшает проницаемость кишечной стенки для аллергенов. Действие стабилизаторов мембран тучных клеток развивается медленно, постепенно: при назначении кромоглициевой кислоты — в течение 2 нед, кетотифена и оксатомида — в течение 1 мес при регулярном применении. Максимальный эффект наблюдается соответственно через 1 и 3 мес от начала приема. В отличие от антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов стабилизаторы мембран тучных клеток не оказывают клинического эффекта при уже развившихся острых аллергических реакциях, непригодны для их купирования, не обладают быстрым противовоспалительным действием.

Эффективность стабилизаторов мембран тучных клеток мало зависит от дозы и почти не увеличивается при ее повышении. Этим достигается только пролонгирование действия. Выраженность превентивного эффекта (частичное или полное торможение аллергической реакции) зависит от индивидуальной чувствительности к аллергену.

Источник