Сульфонилмочевина что это такое препараты

Пероральные средства при диабете 2-го типа

Поделиться:

Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают? Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c — показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают? Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают? Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов — альфа-глюкозидазы, — которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают? Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают? Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают? Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов — инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают? Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают? Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло — происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, — SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше — выводится из организма с мочой.

Кому назначают? Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Товары по теме: [product strict=» метформин»]( метформин), [product strict=» глибенкламид»]( глибенкламид), [product strict=» гликлазид»]( гликлазид), [product strict=» глимепирид»]( глимепирид), [product strict=» акарбоза»]( акарбоза), [product strict=» ситаглиптин»]( ситаглиптин), [product strict=» вилдаглиптин»]( вилдаглиптин), [product strict=» саксаглиптин»]( саксаглиптин),[product strict=» дапаглифлозин»]( дапаглифлозин), [product strict=» канаглифлозин»]( канаглифлозин),[product strict=» эмпаглифлозин»]( эмпаглифлозин)

Источник

Препараты сульфонилмочевины в современной клинической практике

Масштабность проблемы тем более значительна, ведь наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2, у значительной части населения диагноз не установлен, и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак. Ежегодно примерно у 1,5-7,3% лиц с НТГ развивается СД 2 (14). Следовательно, фактическая распространенность СД 2 в несколько раз превышает официально зарегистрированную распространенность. Необходимо особо подчеркнуть, что наибольшее количество пациентов с НТГ или с СД 2 – это люди активного трудоспособного возраста.

Медицинская и социальная значимость СД 2 определяется прежде всего его тяжелыми осложнениями, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности, сокращению продолжительности и ухудшению качества жизни пациентов. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований (7, 12).

СД 2 – это хроническое заболевание, развивающееся в результате сочетанного воздействия генетических и средовых факторов (5). Для СД 2 к настоящему времени принята концепция полигенного наследования. В развитии заболевания имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: прогрессирующее нарушение функции β-клеток поджелудочной железы и различной степени выраженности инсулинорезистентность (ИР). При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, а чувствительность к инсулину – на 70% (5). В дальнейшем функция β-клеток ухудшается примерно со скоростью 4-5% в год от момента установления диагноза.

ИР, как наиболее раннее нарушение, намного опережает клиническую манифестацию СД 2. Это состояние, характеризующееся не­до­статочным биологическим ответом организма на физиологические концентрации инсулина. Основными внешними факторами, способствующими реализации ИР, является увеличение потребления высококалорийной пищи, недостаточная физическая активность и избыточная масса тела. В условиях ИР, которая во многом обусловлена нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, происходит снижение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью. ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией глюконеогенеза и гликогенолиза. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией, способствующей поддержанию нормогликемии на этом этапе заболевания.

У здоровых людей секреция инсулина в ответ на прием пищи имеет 2 фазы. Одним из ранних патофизиологических дефектов секреторной функции β-клеток при СД 2 является именно нарушение ранней фазы секреции инсулина, в норме ограничивающей нефизиологический подъем гликемии в постпрандиальный период (5). Ранняя фаза прандиального ответа, составляющая около 10% от всего за сутки секретируемого инсулина, вызывает подавление эндогенной продукции глюкозы печенью, подавляет секрецию глюкагона и липолиз, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Другими особенностями нарушенной секреторной функции β-клеток являются сниженный и отсроченный во времени ответ на прием смешанной пищи, повышение концентрации проинсулина, нарушение пульсативной секреции инсулина.

В дальнейшем механизм компенсаторной гиперинсулинемии утрачивается и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к нарастающей гипергликемии. В этих условиях печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. Кроме того, гепатическая продукция глюкозы продолжается несмотря на пищевую нагрузку и в сочетании с относительной недостаточностью выброса инсулина также приводит к постпрандиальной гипергликемии. При СД 2 наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем возникает именно после приема пищи.

По результатам крупных эпидемиологических и обсервационных исследований в области диабета были получены убедительные доказательства наличия тесной связи между эволюцией СД 2, нарушениями углеводного обмена и возрастающим риском микро- и макрососудистых осложнений заболевания (4, 12). Так, в исследовании UKPDS были продемонстрированы достоверные преимущества интенсивного контроля гликемии СД 2 (11): снижение уровня HbA1c на 0,9% при длительности наблюдения до 10 лет уменьшает риск смерти на 21%, острого инфаркта миокарда на 14%, микрососудистых осложнений на 37% и заболеваний периферических сосудов на 43%. Важно отметить, что при впервые диагностированном СД 2 осложнения наблюдаются практически у 50% больных (8). Так, согласно данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), изучавшего распространенность различных хронических осложнений у больных СД, различные осложнения имели 59% обследованных, причем у 23% было два, а у 3% – три осложнения и более (7).

В настоящее время глибенкламид – это единственный ПСМ, терапия которым доказано снижает риск развития хронических осложнений СД 2. Существенным является, что по данным исследования URPDS лечение глибенкламидом позволило снизить риск развития микрососудистых осложнений на 30% (р = 0,015), включая ретинопатию, требующую фотокоагуляции – на 33% (р = 0,008). Проблема макрососудистых осложнений СД 2 представляется еще более серьезной: глибенкламид значительно уменьшал частоту инфаркта – на 22% (р = 0,056). Благодаря столь выраженному сахароснижающему действию, задокументированному в URPDS длительному опыту применения, отличающему глибенкламид от всех других ПСМ, этот препарат по-прежнему остается золотым стандартом пероральной сахаро­снижающей терапии и наиболее часто используемым ПСМ (13).

В Российской Федерации применяется как традиционная форма глибенкламида (немикронизированная, 5 мг), так и микронизированные формы препарата. Ввиду особенностей фармакокинетики и фармакодинамики микронизированные формы глибенкламида (препарат Манинил®, компания «Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) (1,75/3,5 мг) назначаются в настоящее время шире, чем немикронизированная. Большим достоинством микронизированной формы глибенкламида является быстрая абсорбция (полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин. после растворения) и соответственно полная биодоступность (100%), благодаря чему суточная доза глибенкламида снижается на 30-40% в отличие от традиционной формы глибенкламида 5 мг. Терапевтическая концентрация препарата Манинил® в крови достигается быстро, в течение 15-30 мин. Период полувыведения микронизированной формы глибенкламида составляет 1,5-3,5 ч; длительность сахароснижающего действия, однако, не соответствует этому периоду и составляет сутки. Благодаря этим фармакокинетическим характеристикам микронизированные формы глибенкламида можно принимать 1-2 раза в сутки, что удобно для пациентов, а плавное достижение максимальной концентрации через 2,5 часа – на подъеме постпрандиальной гипергликемии – позволяет избежать риска гипогликемий между приемами пищи, что, без сомнения, важно для пожилых пациентов.

Начальная доза микронизированной формы глибенкламида обычно составляет 1,75-3,5 мг в день, Манинил® необходимо принимать непосредственно перед приемом пищи. Доза препарата постепенно титруется до достижения необходимого терапевтического эффекта – целевых показателей гликемии – не быстрее чем каждые 5-7 дней; если суточная доза составляет 50% от максимальной терапевтической дозы (14 мг/сут.), то рекомендуется 2-кратный прием Манинила.

Глибенкламид метаболизируется с образованием неактивных и активных оксиметаболитов и характеризуется двойным путем выведения: 50% через почки, столько же с желчью. При хронической почечной недостаточности выведение глибенкламида не меняется, однако снижается связывание с белками, вследствие чего возрастает свободная фракция Манинила и риск развития гипогликемии (1).

Всегда следует помнить о возможном риске развития гипогликемических состояний, особенно опасных в пожилом возрасте, на фоне сахароснижающей терапии. Одной из частых причин гипогликемий является быстрое увеличение суточной дозы или неправильно подобранные дозы Манинила, а также нарушение режима питания (резкое ограничение сложных углеводов, пропуск очередного приема пищи) и нерациональная физическая нагрузка.

Пациенты с СД 2 часто имеют различную сопутствующую патологию, поэтому в клинической практике необходимо принимать во внимание и проблему лекарственного взаимодействия. Так, при назначении целого ряда препаратов за счет различных механизмов может наблюдаться как усиление, так и ослабление действия глибенкламида, как и других ПСМ: снижают сахароснижающую активность глюкокортикоиды, барбитураты, фенотиазины, тиазидные диуретики, тиреоидные гормоны (супрессивная терапия), эстрогены, гестагены, адреномиметики, производные никотиновой кислоты, рифампицин. Напротив, следующие препараты усиливают сахароснижающее действие: салицилаты, сульфаниламиды, анаболические стероиды, пентоксифиллин, аллопуринол, хлорамфеникол, пиразолоновые производные, клофибрат, безафибрат, ингибиторы моноаминоксидазы, непрямые антикоагулянты, противогрибковые средства системного действия, спиртсодержащие лекарственные средства.

Известно, что 85-90% больных с СД 2 имеют избыточную массу тела или ожирение. Нежелательным побочным эффектом глибенкламида, как и других ПСМ, в ряде случаев может быть прогрессирование ожирения (рисунок 2), что можно уменьшить или предотвратить соблюдением врачебных рекомендаций по питанию и физическим нагрузкам, что часто не претворяется активно на практике пациентами.

Не возможно обойти вниманием такой важный вопрос, как доступность терапии, в связи как с хроническим характером течения заболевания и необходимостью длительной сахароснижающей терапии, так и с огромным, постоянно растущим количеством больных СД 2 и непростой экономической ситуацией, сложившейся в нашей стране. В этом плане наиболее выгодным является применение Манинила с учетом высокой эффективности, длительного опыта применения и наличия современной микронизированной формы препарата. Высокую социальную значимость глибенкламида подчеркивают и эксперты ВОЗ, включив его в очередной раз в перечень Основных лекарственных средств – наиболее эффективных, безопасных и выгодных с фармако-экономической точки зрения средств для лечения социально значимых заболеваний; глибенкламид является единственным представителем ПСМ в данном списке (15).

Противопоказаниями к назначению Манинила являются: СД типа 1, диабет после панкреатэктомии, кетоацидоз, хирургические вмешательства (большие операции), тяжелые инфекции и травмы, аллергии на ПСМ или сходные с ними препараты в анамнезе, тяжелые нарушения функции почек и печени. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации.

У большинства больных СД 2 монотерапия ПССП не обеспечивает долгосрочного эффективного гликемического контроля: по результатам исследования UKPDS монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 года от начала лечения была эффективной только у половины пациентов, а через 9 лет – лишь у 25%; это приводит к необходимости назначения комбинированной терапии (11). Дальнейшее поддержание компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из двух-трех ПССП с разным механизмом действия или при добавлении к лечению базального инсулина. Манинил® может эффективно использоваться в комбинированной терапии как с метформином, тиазолидиндионами, миметиками инкретина, так и с инсулином (4, 6).

В заключение следует отметить, что при назначении сахароснижающей терапии не нужно пренебрегать ПСМ – основой фармакотерапии заболевания – Манинилом с длительным опытом клинического применения и доказанной эффективностью, что позволит задержать или отсрочить время появления осложнений заболевания, улучшить прогноз и повысить качество жизни пациентов.

Источник

Глимепирид (Амарил®) — сульфонилмочевина третьего поколения

Сообщение о конференции, посвященной глимепириду (АмарилуR) Более чем 25 лет назад на конференции в Тегернзее было сделано основанное на данных исследования и клиники сообщение о «новом пероральном диабетическом средстве НВ419».

Сообщение о клинико-фармакологических свойствах глимепирида** сделал приват-доцент доктор Б. Розенкранц (B. Rosenkranz) из Франкфурта. Как показали различные исследования, фармакокинетика препарата, полученная у здоровых испытуемых, в некотором роде характерна для ситуации у пациентов с диабетом типа II. Глимепирид полностью метаболизируется, вплоть до гидрокси- и карбоксиметаболита. Первый из метаболитов в организме человека также обладает некоторой фармакологической активностью. Как после одноразового, так и после многоразового введения глимепирида наблюдается фармакокинетика линейного типа. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается по прошествии приблизительно 2,5 часов. Глимепирид обладает биодоступностью до 100%. Объем распределения после внутривенного введения приблизительно равен 8,8 л. Показатель связывания с белком плазмы очень велик и составляет более 99%. После внутривенного введения обнаруживается относительно низкий клиренс, составляющий 48 мл/мин. Время полувыведения составляет приблизительно от 5 до 8 часов. После многократного введения вещество также не накапливается.

Как у пожилых пациентов, так и у пациентов с нарушением функции печени фармакокинетика глимепирида не изменяется. У более молодых пациентов (до 65 лет), а также у пожилых (после 65 лет), страдающих диабетом типа II, не было обнаружено релевантных различий относительно концентрации препарата в сыворотке крови и его клиренса. У диабетиков с ограничением почечной функции глимепирид выводится быстрее, чем другие препараты. Кумуляция препарата и в этом случае не была зарегистрирована. На основании результатов представленного исследования, как утверждает Розенкранц, для пациентов этой группы следует проводить тщательное титрование дозы, начиная с 1 мг глимепирида. Как и предполагалось, ацетилсалициловая кислота вытесняет глимепирид из белковых соединений, однако когда пациенты, получающие лечение с применением ацетилсалициловой кислоты, принимают глимепирид, благодаря более быстрой элиминации свободного вещества концентрация глимепирида в сыворотке крови (и соответственно клинический эффект) не меняется (рис. 1).

Рисунок 1. Концентрация глимепирида и его метаболита М1 в сыворотке при одновременном введении ацетилсалициловой кислоты (ASS) и без введения таковой.

Активность в снижении уровня сахара в крови при этом не повышается. Если, напротив, пациенты, получающие лечение с применением глимепирида, принимают ацетилсалициловую кислоту, действие глимепирида может усиливаться — такой эффект известен также из опыта применения других сульфонилмочевин.

В ходе дальнейших исследований не наблюдалось никаких клинически значимых взаимодействий глимепирида с H2-антагонистами, рамиприлом или варфарином. Различный состав пищи никак не влияет на абсорбцию глимепирида.

Биодоступность, Cмакс., Tмакс. не изменяются. Согласно современным взглядам на действие сульфонилмочевин, благодаря связыванию этих веществ со специфическими рецепторами плазматической мембраны бета-клеток происходит блокировка АТФ-чувствительного калиевого канала. Плазматическая мембрана деполяризуется. Благодаря последующему открытию потенциал-зависимого калиевого канала возрастает концентрация калия внутри клеток, что, в свою очередь, стимулирует секрецию инсулина. До сих пор существовало убеждение, что сродство к связыванию соотносится с высвобождающим инсулин и таким образом понижающим уровень содержания сахара в крови действием in vivo.

Рисунок 2. Уровень содержания инсулина в сыворотке крови после введения глимепирида (Амарила®), глибенкламида и плацебо у здоровых испытуемых (n=12)

Доктор Д. Брокс (D. Brocks) из Франкфурта указывает, что такие предположения относительно механизма действия глимепирида несостоятельны. Как показали различные исследования, глимепирид в сравнении с глибенкламидом действует быстрее и продолжительнее и обладает in vivo в 2 — 3 раза более сильной активностью относительно снижения уровня сахара в крови. Несмотря на это, высвобождается меньшее количество инсулина. До какой степени это можно отнести на счет различных молекулярных механизмов действия сульфонилмочевин, Брокс выяснил в своих исследованиях, посвященных связыванию и фотоаффинности.

Результат был таков: глимепирид обладает вдвое-втрое меньшим сродством к связыванию с рецептором сульфонилмочевин, чем глибенкламид, что объясняется в основном в 8 — 9 раз более быстрой его диссоциацией с рецептора. Этим установленным на молекулярном уровне свойством, согласно Броксу, возможно во многом обусловлены различия между воздействием глибенкламида и глимепирида, которые наблюдаются в ходе клинических исследований.

Основной целью при лечении диабета типа II является нормализация обмена углеводов. Доктор Е. Дрегер (E. Draeger) из Франкфурта сообщает, что по данным клинических исследований в этом случае глимепирид хорошо зарекомендовал себя по сравнению со своими предшественниками. Уже доклинические исследования показали, что при введении глимепирида (в сравнении с сульфонилмочевинами второго поколения) уровень сахара в крови снижается быстрее и при более низкой дозировке. Несмотря на это, глимепирид обладает более продолжительным действием. Эти эффекты достигаются при пониженном уровне содержания инсулина в крови.

В сравнении с глибенкламидом (1,75 мг/сутки) при введении глимепирида (1,75 мг/сутки) наблюдается значительно более низкая секреция инсулина (рис. 2). Это представляет большой интерес в отношении заболеваний, развивающихся вследствие диабета.

В ходе одного из двойных слепых перекрестных исследований пациенты, страдающие диабетом типа II, получали либо два раза в день глибенкламид (10,5 мг/сутки), либо один раз в день глимепирид (2 мг/сутки). Несмотря на различные дозы, при применении обоих этих веществ достигалась идентичная регуляция обмена веществ. Глимепирид вызывал после завтрака более эффективное снижение уровня содержания сахара в крови.

В ходе одного из исследований, продолжавшегося 14 недель, изучалась проблема определения оптимальной дозы глимепирида. Пациенты получали ежедневно от 1 до 8 мг глимепирида или плацебо. Глимепирид в дозировке по 1, 4 и 8 мг в сравнении с плацебо значительно снижал уровень сахара в крови натощак и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). При приеме 4 и 8 мг глимепирида происходило более эффективное снижение уровня сахара и HbA1 в крови, чем при приеме 1 мг. Между дозировками по 4 и 8 мг не было установлено никаких различий (рис. 3). Дрегер рекомендует при титровании дозы начинать с 1 мг. Как правило, наивысшая доза составляет 4 мг.

Рисунок 3. Средний уровень содержания глюкозы в крови натощак после введения различных доз глимепирида (Амарила®) и плацебо

В противоположность глибенкламиду, глимепирид следует вводить в течение всего периода дозировки всего один раз в день. Это демонстрирует двойное слепое исследование, в ходе которого пациенты принимали либо один раз в день 6 мг, либо дважды в день по 3 мг глимепирида. В обеих группах пациентов, получавших различное лечение, все контрольные параметры оставались идентичными (уровень сахара в крови, инсулина, С-пептида) (рис. 4). В пользу приема препарата один раз в день говорили также результаты всех последующих клинических исследований. Поскольку одноразовый прием обеспечивает более благоприятные условия для соблюдения режима, и, таким образом, лучше регулируется обмен веществ, это говорит о значительном преимуществе глимепирида в сравнении с другими сульфонилмочевинами.

В ходе исследований, проводимых как европейскими, так и американскими медиками, на клиническом материале также изучалась безопасность глимепирида, в первую очередь частота развития возможных гипогликемий. Все результаты отчетливо указывали, что при лечении с применением глимепирида по сравнению с глибенкламидом возникает значительно меньшее число гипогликемий. Угрожающие жизни гипогликемические состояния до сих пор не наблюдались.

Рисунок 4. Концентрация глюкозы в крови при одноразовом приеме (6 мг) или двухразовом приеме (2х3 мг) глимепирида (Амарила®) в день

Подводя итоги, Дрегер подчеркивает, что действующая доза глимепирида является наименьшей среди всех пероральных антидиабетических средств. Продолжительное действие этого препарата позволяет назначать его для приема один раз в день, и, таким образом, пациент получает возможность более четко соблюдать режим лечения. Глимепирид является так называемым инсулин-экономящим пероральным антидиабетическим средством. Несмотря на более низкий уровень содержания инсулина и С-пептида в сыворотке при применении глимепирида, достигается такое же эффективное снижение уровня содержания сахара в крови, как при применении глибенкламида. Для большинства пациентов достаточной оказывается одноразовая дозировка от 1 до 4 мг в день.

В сравнении с другими сульфонилмочевинами глимепирид обеспечивает целый ряд преимуществ, чем и обусловлен значительный прогресс в лечении диабета типа II.

Регулярные физические нагрузки очень важны при лечении диабета, так как благотворно влияют на состояние здоровья и обмен веществ у пациентов, страдающих диабетом типа II. Однако при этом нельзя забывать о повышении риска развития гипогликемий. Зависимость взаимодействия сульфонилмочевин от степени физической активности исследовал доктор М. Херц (M. Herz) из Франкфурта.

Разницу между действием глибенкламида и глимепирида, в обоих случаях вкупе с физическими нагрузками (велоэргометр), демонстрирует многоцентровое двойное слепое исследование на основе данных, полученных у больных, страдающих диабетом типа II. При применении обеих комбинаций лечения уровень сахара в крови снижался быстрее и в конце периода наблюдения был ниже, чем при отсутствии физической нагрузки. Относительно параметров, характеризующихся концентрацией С-пептида и инсулина в сыворотке крови, были обнаружены значительные преимущества глимепирида: в противоположность к комбинации физической нагрузки с применением глибенкламида при комбинации с применением глимепирида оба показателя были значительно снижены, а это означает, что глимепирид ограничивает дифференцированную инсулиновую реакцию и более близкую к физиологической норме регуляцию обмена глюкозы. Из этого можно сделать вывод, что склонность к развитию глипогликемии во время физической нагрузки и после нее под воздействием глимепирида значительно меньше, чем под воздействием глибенкламида. Атерогенный риск, также представляющий собой следствие гиперинсулинизма, очевидно значительно ниже при применении физической нагрузки с глимепиридом, чем с глибенкламидом.

Со времени введения в медицинскую практику сульфонилмочевин ведется оживленная дискуссия, призванная решить, основывается ли понижающая уровень содержания сахара в крови эффективность этих веществ только на стимуляции секреции инсулина, или в этом процессе играют дополнительную роль внепанкреатические эффекты. Если в таком случае инициируется высвобождение инсулина, соотношение между средними показателями высвобождения инсулина и средними показателями снижения уровня содержания сахара в крови должно быть всегда постоянным, как подчеркивает доктор Г. Мюллер (G. Mueller) из Франкфурта. Исследования на собаках, проводившиеся натощак, принесли следующие результаты: после одноразового внутривенного или перорального введения глибенкламида или глимепирида на любом сроке при применении глибенкламида высвобождается больше инсулина, чем при применении глимепирида. При одинаковых показателях снижения содержания уровня сахара в крови при введении глимепирида уровень содержания инсулина в сыворотке, согласно данным этих исследований, оказывался значительно более низким. Глимепирид демонстрирует помимо действия на бета-клетки повышенную периферическую инсулиннезависимую активность в снижении уровня содержания сахара в крови. Объяснением этого явления на молекулярном уровне может служить прямая стимуляция утилизации глюкозы в периферических тканях. Глимепирид активизирует фосфолипазу С, которой приписывается ключевая роль в стимуляции синтеза гликогена и жиров, а также в увеличении в плазматической мембране числа молекул, транспортирующих глюкозу.

Поглощение глюкозы клетками сердечной мышцы при применении глимепирида может оказывать протективное действие на сердце.

Степень прямого воздействия глимепирида на транспорт глюкозы в сердце изучал профессор доктор Й. Экель (J. Eckel) из Дюссельдорфа. Он вырастил первичную культуру зрелых кардиомиоцитов в условиях отсутствия сыворотки, вводил в нее на 20 часов глимепирид и определял затем уровень поглощения дезоксиглюкозы. При добавлении глимепирида наблюдалось значительное усиление поглощения глюкозы клетками сердечной мышцы, находящееся в прямой зависимости от концентрации.

Как показали исследования последних лет, клетки гладких мышц миокарда и сосудов имеют также АТФ-чувствительные калиевые каналы. Исследования in vitro выявили, что сульфонилмочевины взаимодействуют с калиевыми каналами, в любом случае с уменьшением потенциала. Опыты, проводимые на животных, доказали, что сульфонилмочевины изменяют клиническое течение ишемических явлений. В физиологических условиях калиевые каналы сердца закрыты. При гипоксии и/или ишемии концентрация АТФ падает, калиевые каналы открываются. Благодаря выводу ионов калия запускается гиперполяризация клеточной мембраны. Потенциал действия укорачивается, амплитуда сокращения клеток миокарда уменьшается. Такое открытие калиевого канала играет важную роль в защите миокарда от ишемии и нарушения реперфузии, как сообщает профессор доктор П. Смитс (P. Smits) из Ниймвегена (Нидерланды). Глибенкламид способен блокировать эту физиологическую реакцию, по крайней мере на модели в экспериментах на животных, – нежелательный эффект, если учесть тот факт, что сахарный диабет типа II выступает в качестве первейшего фактора риска развития сердечно-соcудистых заболеваний.

То, что глимепирид обладает в этом случае значительными преимуществами по сравнению со своими предшественниками, например с глибенкламидом, показывают эксперименты на животных, in vitro и на здоровых испытуемых. Глимепирид демонстрирует значительно более слабое сродство к АТФ-чувствительным калиевым каналам клеточных структур сердечно-сосудистой системы. Естественно, результаты экспериментальных исследований еще должны быть подтверждены клиническими исследованиями.

Благодаря описанным преимуществам глимепирид по праву может считаться сульфонилмочевиной третьего поколения.

По материалам журнала Fortschr. Med. 114. Jg. (1996), Nr. 25. Составитель Габриэла Шварц, Мюнхен.

* «Глимепирид — сульфонилмочевина третьего поколения — доклинические и клинические данные». Симпозиум 17 ноября 1995 года, АО «Хехст», Франкфурт
** Товарный знак: АМАРИЛ®, Hoechst AG, Frankfurt

Источник