Стадия ремиссии что это значит при гепатите с

Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной. От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек.

В настоящее время проблемой хронической HCV-инфекции интересуются как врачи-специалисты, так и люди, никак не связанные с медициной.

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Последствиями перенесенного заболевания могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.

Эпидемиология

Распространенность хронической HCV-инфекции на земном шаре варьирует от 0,5 до 2%. Существуют регионы, для которых характерна более высокая распространенность этого заболевания: 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России наблюдается рост заболеваемости гепатитом С (3,2 на 100 тыс. населения в 1994 году и 19,3 в 1999 году). Источниками заражения вирусным гепатитом C служат больные острыми и хроническими формами HCV-инфекции, причем в основном это люди, у которых отсутствует желтуха и наблюдается бессимптомное или малосимптомное течение заболевания.

В настоящее время HCV чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины в возрасте около 20 лет, примерно 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Основным путем инфицирования HCV является парентеральный. Так, у 6,1% больных, которым производилось переливание крови и ее компонентов во время кардиохирургических операций, развивался острый вирусный гепатит C, у 60% из них гепатит принимал хроническую форму.

Существует и риск заражения гепатитом C половым путем, однако он невелик (5-8%). Возможна передача HCV от матерей с острой или хронической формой инфекции; это также редкое явление, встречается не чаще чем в 5-6% случаев. Риск заражения вышеуказанными путями уступает таковому при гепатите В.

Приблизительно у половины больных путь инфицирования HCV установить не удается.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов. Геном вируса представлен однонитевой РНК протяженностью около 10 000 нуклеотидов. Вирус гепатита С вызывает заболевание только у человека. В экспериментальных условиях воспроизвести инфекцию можно у высших обезьян.

Популяция вируса неоднородна. Идентифицированы 6 генотипов (классификация по Simmonds), более 90 субтипов и множество вариантов вируса, обозначаемых как квазивиды. Зарегистрирована территориальная неравномерность циркуляции генотипов вируса гепатита С. В России чаще всего выявляются генотипы 1b и 3а этого вируса.

Определение генотипов вируса гепатита С имеет большое значение для практической медицины. Хотя до сих пор не установлено четкой корреляции между генотипами и уровнем виремии, характеристиками пациента, тяжестью течения заболевания, большинство исследователей соглашаются с выводами о значении генотипов вируса как важного фактора, влияющего на эффективность противовирусной терапии.

Вакцину против гепатита С создать пока не удалось из-за высокой изменчивости вируса гепатита С (ВГС).

Патогенез

Считают, что вирус оказывает прямое цитопатическое действие и вызывает иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Высокая степень хронизации вирусного гепатита С обусловлена некоторыми особенностями действия вируса:

В течении хронической HCV-инфекции может происходить нейтрализация мажорного варианта вируса, но тогда генерируются минорные варианты. Квазивиды HCV представляют собой движущуюся мишень, которую ограничивает иммунная система хозяина. Появление нового мажорного квазивида сопровождается повышением виремии и увеличением титра Ig M антител к вирусным белкам. Постепенно и этот новый мажорный вариант заменяется. Такой процесс приводит к периодической волнообразной виремии, сопровождающейся обострением хронического гепатита С (ХГС) и повышением уровня антител.

Возможно, антивирусному Т-клеточному ответу отведена центральная роль в элиминации ВГC, так как нейтрализующие антитела, по-видимому, очень часто оказываются неэффективными. Т-хелперные (Th) лимфоциты распознают вирусные антигенные пептиды, представленные HLA-комплексом II класса на поверхностной мембране антиген-презентирующих клеток. В зависимости от типа цитокинового профиля Th-клетки делятся на две группы: Th1 и Th2. Первые продуцируют IFNg и IL2, стимулируя Т-клеточный ответ и цитотоксическую Т-лимфоцитную активность, а вторые продуцируют IL4 и IL10, стимулируя В-клеточный ответ. Таким образом, Тh-лимфоциты играют существенную роль в регуляции иммунного ответа. У пациентов, у которых болезнь перешла в хроническую стадию, в острой фазе вирус-специфический Th ответ был ниже и преобладали цитокины типа Th2.

У хронически ВГC-инфицированных пациентов значительно увеличено содержание вирусоспецифических Th2-клеток и их цитокинов. Нарушение баланса Th1/Th2 цитокиновой продукции может играть важную роль в иммунопатогенезе хронической ВГC-инфекции. Показано снижение уровня IFNg и IL12 при ХГС. Этот дефицит является следствием повышенного уровня IL10, предполагаемого отрицательного регулятора для IFNg. Повышенное содержание Th2-клеток при ХГС может снижаться при комбинированной терапии рибавирином и IFNa. Обнаружено, что у пациентов с клинико-биохимическим улучшением после лечения IFNa произошло увеличение уровня Th1-цитокинов.

Цитотоксические лимфоциты (CTL) играют, по-видимому, некоторую роль в ограничении репликации ВГС. Этот ответ недостаточен для полной элиминации вируса при хронической инфекции и, кроме того, может вызывать повреждение печени. Известно, что CTL способны быстро опознавать и направленно лизировать клетки, несущие ВГC-антигены, не провоцируя значительного воспаления, с помощью перфоринового, FasL- и TNFα-базируемых механизмов.

ТNF, как предполагается, индуцируют апоптоз клеток, опосредуя высвобождение свободных радикалов из митохондриальных электронно-транспортных путей и модуляцию синтеза некоторых белков. Взаимодействие нуклеокапсидного белка ВГC с внутрицитоплазматической частью рецептора TNFb, вероятно, представляет собой эволюционно-отобранный механизм, с помощью которого вирус препятствует преждевременному апоптозу клетки-хозяина. В отсутствие доступных модельных клеточных культур прямая цитопатичность вируса гепатита С не может быть исследована в полном объеме.

В подавляющем большинстве случаев острого гепатита С иммунной системе не удается элиминировать вирус. До сих пор нет ясного представления о том, почему это происходит. Очевидно, ВГС обладает эволюционно-закрепленными способностями, обеспечивающими ему персистенцию.

Однако иммунная система может оказывать существенное влияние на ВГC-инфекцию. В 15% случаев острого гепатита С она эффективно уничтожает вирус, а у хронически ВГC-инфицированных обеспечивает умеренное ограничение инфекции в течение почти 20 лет. Возможно, ослабление какого-либо звена антивирусных иммунных механизмов позволяет вирусу активно воздействовать на иммунную систему. Длительная ВГC-персистенция может привести к развитию В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, таких, как смешанная криоглобулинемия, злокачественная не-Ходжкинская лимфома и появление органоспецифических и неспецифических аутоантител. Таким образом, хроническую ВГC-инфекцию следует рассматривать как мультисистемное заболевание.

Диагностика

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении специфических маркеров инфицирования ВГС (анти-ВГС-IgM/G, РНК ВГС) и должна проводиться разрешенными МЗ РФ к применению диагностическими препаратами отечественного или зарубежного производства в лабораториях, имеющих лицензию на проведение данного вида лабораторных исследований.

HCV RNA — самый ранний маркер репликации вируса, определяемый с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) спустя несколько недель после заражения. Для выявления анти-ВГС применяют иммуноферментный анализ (ИФА). В настоящее время используют тест-системы третьего поколения ELISA-3. Подтверждающим методом является рекомбинантный иммуноблотинг (RIBA). У 60% больных анти-ВГС определяются в острой фазе, у 35% они появляются спустя 3-6 месяцев после инфицирования, у 5% инфицированных лиц анти-ВГС не определяются.

Болезнь может протекать бессимптомно. Наиболее распространенным симптомом является слабость. Целенаправленный опрос больных часто помогает выявить такие факторы риска, как переливание крови, внутривенное введение наркотиков, хронический гемодиализ и др. Кроме слабости больной может жаловаться на быструю утомляемость, тяжесть в правом подреберье, боли в правом верхнем квадранте живота, диспепсические явления.

Критериями постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови в течение не менее 6 месяцев.

Гепатоспленомегалия выявляется не более чем у 50% обратившихся за помощью больных, активность сывороточных трансаминаз редко превышает верхнюю границу нормы в 6 раз. Следует обратить внимание на то, что активность сывороточных трасаминаз не отражает степени изменений в печени: она может быть нормальной, несмотря на значительные морфологические изменения. Концентрация РНК ВГС в сыворотке имеет существенное значение для определения контагиозности и для мониторинга результатов лечения. При наличии в крови HCV-РНК биопсия печени, как правило, выявляет ряд изменений. Концентрация HCV-РНК в сыворотке, превышающая 105 молекулярных эквивалентов (копий) в 1 мл, наблюдается в активной фазе заболевания и совпадает с пиками активности трансаминаз.

Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С и определяет фазу процесса (активный, неактивный).

Для раннего выявления ГЦК у больных циррозом печени, особенно у мужчин старше 40 лет, каждые 6 месяцев определяют уровень сывороточного α-фетопротеина и выполняют УЗИ печени.

Алгоритм ведения HCV-положительных больных

Естественное течение и прогноз

Считается, что не более чем у 30% больных ВГС с минимальной морфологической активностью через 20 лет возможно развитие цирроза печени. Таким образом, больные, у которых при гистологическом исследовании биоптата печени выявляется наличие минимального воспаления и минимального фиброза, нуждаются в динамическом наблюдении.

Если персистенция РНК ВГС сохраняется более 6 месяцев, то спонтанное разрешение хронической HCV-инфекции маловероятно.

Клиническая картина

У большинства больных с хроническим гепатитом С заболевание протекает бессимптомно. Если жалобы существуют, то это чаще всего слабость, тупые боли в правом подреберье, тошнота, снижение аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии. Физикальный осмотр пациента помогает установить диагноз зачастую только на стадии цирроза печени.

Внепеченочные проявления HCV-инфекции

Ассоциация хронического гепатита С с различными внепеченочными проявлениями — хорошо известный врачам факт. Наиболее вероятным для большинства заболеваний и синдромов, наблюдаемых при HCV-инфекции, представляется иммунный патогенез, хотя конкретные механизмы во многом еще не выяснены. Доказанные и предполагаемые иммунные механизмы включают:

Частота иммуноопосредованных заболеваний и синдромов у больных хроническим гепатитом С достигает 23%. Наиболее характерны аутоиммунные проявления для больных с гаплотипом HLA DR4, который ассоциируется с внепеченочными проявлениями при аутоиммунном гепатите. Этот факт подтверждает гипотезу о триггерной роли вируса в инициации аутоиммунных процессов у генетически предрасположенного индивидуума.

Заболевания, ассоциированные с HCV-инфекцией

Ассоциированные с продукцией или отложением иммуноглобулинов:

Ассоциированные с неизвестным механизмом:

Выявление сывороточных аутоантител отражает наиболее частый феномен аутоиммунизации при HCV-инфекции, который диагностируют у 40-65% больных. Спектр аутоантител достаточно широк и включает ANA (до 28%), SMA (до 11%), анти-LKM-1 (до 7%), антифосфолипидные (до 25%), антитиреоидные (до 12,5%), ревматоидный фактор, анти-ASGP-R и др. Чаще всего титры этих антител не достигают диагностических значений, показательных для той или иной аутоиммунной патологии.

Анти-GOR являются антителами, специфичными для HCV-инфекции, и их выявляют не менее чем у 80% больных. Эпитоп, распознаваемый анти-GOR, локализуется на пока неидентифицированном ядерном белке, гиперэкспрессию которого наблюдают при гепатоцеллюлярной карциноме. Выработка анти-GOR ассоциирована только с HCV-инфекцией, но не с АИГ.

Аутоиммунные расстройства наблюдаются в среднем у 23% больных хроническим гепатитом С. Наиболее часто встречаются патология щитовидной железы.

Гистологическое исследование печени

Гистологическая картина не является патогномоничной, при этом достаточно часто выявляются характерные изменения. Отличительная особенность ее — лимфоидные агрегаты или фолликулы в портальных трактах, которые могут быть как изолированными, так и частью воспалительных изменений портальных трактов. По клеточному составу эти агрегаты напоминают первичные лимфоидные фолликулы в лимфатических узлах. Жировая дистрофия обнаруживается в 75% случаев. Кроме того, выявляются следующие характерные изменения: негнойный холангит с лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией стенок протоков; лимфогистиоцитарная инфильтрация перипортальной зоны; слабовыраженные ступенчатые некрозы; мостовидные некрозы (обнаруживаются редко), пролиферация и активация сателлитных клеток печени, пролиферация эпителия желчных канальцев.

Отмечено, что индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) у больных хроническим гепатитом С с наличием жировой дистрофии достоверно выше, чем у пациентов без сопутствующей жировой дистрофии. У 93% больных с жировой дистрофией в гепатоцитах обнаруживался Core-протеин ВГС, при отсутствии жировой дистрофии — лишь у 39%. Этим фактом подчеркивается роль Core-протеина в развитии жировой дистрофии гепатоцитов.

Биопсия печени играет существенную роль в уточнении диагноза и оценке активности и стадии заболевания.

РНК ВГС можно определить в ткани печени методом ПЦР.

Предотвращение вирусной транскрипции и трансляции

Лечение

Основная цель лечения — предотвратить прогрессирование заболевания.

Режим отдыха, диета и прием витаминов не оказывают лечебного действия.

Отбор пациентов для лечения. Показанием к назначению терапии интерфероном служит умеренное (но не минимальное) либо тяжелое воспаление и/или фиброз. Решение о лечении пациентов с циррозом печени принимают индивидуально в каждом конкретном случае. Больные, у которых гистологическая активность минимальна, должны находиться под динамическим наблюдением, так как они имеют хороший жизненный прогноз без лечения и очень низкий риск развития цирроза печени через 10-20 лет.

Факторы, связанные с благоприятным эффектом противовирусной терапии при хронической HCV-инфекции:

Больным с нормальным уровнем АЛТ и положительным тестом на HCV RNA без результатов гистологического исследования противовирусное лечение проводить не рекомендуется.

Основной препарат, эффективность которого в лечении гепатита С доказана, — это интерферон альфа (ИФα).

В настоящее время принята оптимальная схема монотерапии ИФ: разовая доза составляет 3 млн МЕ, ее вводят подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Через 3 месяца необходимо исследовать РНК ВГС. Если результаты ПЦР положительные схему лечения меняют. Если же РНК не выявляется, лечение продолжают до 12 месяцев. Стойкий положительный ответ в этом случае регистрируется у 15-20% больных.

Оптимальная схема лечения хронического гепатита С в настоящее время — это комбинация ИФa и рибавирина.

Согласно рекомендации согласительной конференции Европейской ассоциации по изучению печени (1999), больным с впервые установленным диагнозом «хронический гепатит С» и показаниями к лечению необходимо назначать ИФa в комбинации с рибавирином следующими курсами:

Стойкий положительный ответ при комбинированном лечении ИФa с рибавирином наблюдается в 40-60% случаев.

Суточная масса рибавирина составляет 1000-1200 мг в зависимости от массы тела.

В последние годы для повышения эффективности интерферона применяют пегилирование, которое заключается в присоединении к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. В итоге образуется ПЭГ-интерферон, имеющий более длительный период полураспада. Предварительные данные свидетельствуют о большей эффективности такого лечения по сравнению с терапией интерфероном альфа.

Одним из наиболее перспективных пегилированных интерферонов является пегасис — ПЭГ-интерферон альфа-2а, соединенный с разветвленной молекулой полиэтиленгликоля, молекулярная масса которого составляет 40 kDa, общий вес молекулы — около 60 kDa. Особенности химической структуры данного препарата определяют его фармакокинетические свойства и клиническую эффективность. Молекула полиэтиленгликоля присоединена к альфа-интерферону посредством самой стабильной амидной связи, это делает молекулу пегасиса чрезвычайно устойчивой к действию петидаз и позволяет выпускать препарат в виде растворенной и готовой к употреблению лекарственной формы. Особенностью молекулы полиэтиленгликоля является способность активно связывать несколько молекул воды, что создает вокруг химически структурной единицы пегасиса эффект «водного облака», делая ее устойчивой во внутренней среде и сообщая препарату относительно небольшой объем распределения. Это, в свою очередь, способствует тому, что отпадает необходимость в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента: пегасис вводится один раз в неделю в дозе 180 мкг. Существенными преимуществами препарата пегасис являются значительно лучшая переносимость и меньшая частота побочных реакций, ассоциированных с системным действием альфа-интерферона, что значительно улучшает качество жизни пациентов, получающих лечение по поводу хронического гепатита С. Кроме того, в отличие от других пегилированных интерферонов пегасис не требует существенной коррекции дозы в зависимости от функционального состояния почек, что делает препарат незаменимым у пациентов с сопутствующей хронической почечной недостаточностью.

Клиническая эффективность пегасиса оценена солидными широкомасштабными многоцентровыми рандомизированными исследованиями. Было показано, что частота доказанного ответа на лечение значительно превышает таковую по сравнению с «короткими» интерферонами как в схемах монотерапии, так и в сочетании с рибавирином. Особенно впечатляющими в этой связи являются результаты этиопатогенетической терапии с использованием пегасиса в сочетании с рибавирином у так называемой «трудной» категории пациентов, имеющих морфологические проявления цирроза печени, 1b-генотип вируса, высокую виремию: частота доказанного ответа на лечение у данной категории пациентов при использовании пегасиса в сочетании с рибавирином может составлять около 40%, у иных категорий пациентов этот показатель может превышать 75%, что ранее было практически немыслимым результатом.

Другие противовирусные препараты в лечении хронического гепатита С

Имеются данные, свидетельствующие о положительном действии таких препаратов, как ремантадин, урсодеоксихолевая кислота, пегилированные интерфероны, препараты глициризиновой кислоты, однако эта информация нуждается в дальнейшей проверке.

По вопросам литературы обращаться в редакцию

Источник

Вирусный гепатит С: Течение

ТЕЧЕНИЕ

Три обстоятельства определяют серьезность HCV-инфекции.

Принимая во внимание вышеуказанные обстоятельства, а также ограниченную доступность исследования HCV РНК методом ПЦР, диагноз ОГС в настоящее время основывается на данных анамнеза, в том числе эпидемиологического, и исключении других причин острого гепатита (табл. 4). (Ситуация должна измениться по мере введения в широкую практику коммерческих тест-систем для определения HCV РНК методом ПЦР32).

Табл. 4 Критерии исключения ОГС / ни А, ни В, ни С в отсутствие anti-HCV (по Alberti и Realdi 89 )

Некоторые морфологические признаки являются характерными для HCV-инфекции (см. «Морфологическое исследование печени»), но не специфичными, поэтому биопсия печени не рекомендуется в качестве рутинного метода диагностики ОГС.

Инкубационный период ОГС длится от 6 до 12 недель, 90 однако может быть укорочен до 2-24 дней у больных, инфицированных при переливании крови и ее продуктов (таких, как VIII фактор); в среднем инкубационный период составляет 7-8 недель. 89

В отличие от острого гепатита А и В, симптоматика которых сходна, ОГС протекает с менее тяжелым поражением печени, мягко или бессимптомно. 89 У небольшой части пациентов имеются продромальные явления (лихорадка), слабость, тошнота, дискомфорт в животе, потемнение мочи и желтуха.

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

На рис. 2 показаны 4 примера сероконверсии в anti-c100 (у двух больных гепатит развился после гемотрансфузии, у двух других факторы риска заражения установить не удалось). 89

Фульминантный гепатит С

Частота. Данные о роли HCV в развитии фульминантного гепатита ни А, ни В остаются противоречивыми. Частота выявления anti-HCV у больных фульминантным гепатитом в Японии составила 50%, в то время как в западных странах была крайне низкой. 91, 92 Обстоятельствами, затрудняющими интерпретацию данных, являются отсроченное появление сывороточных маркеров при HCV-инфекции и одновременное наличие маркеров других вирусов (таких как вирусы гепатита В и Е). 91 По мнению японских авторов, повышенная частота фульминантного гепатита С в Японии по сравнению с западными странами может быть связана со следующими факторами:

Рис 2. Сероконверсия в anti-HCV при ОГС (по Alberti и Realdi, 89 воспроизведено с разрешения)

Пример 1	Пример 2
Пример 3	Пример 4

Пример 1: кратковременное выявление anti-HCV непосредственно после трансфузии, обусловленное, вероятно, пассивным переносом anti-HCV от донора; ранняя сероконверсия на 19-й день.
Пример 2: поздняя сероконверсия на 127-й день.
Пример 3: кратковременное выявление anti-HCV, полное выздоровление.
Пример 4: выраженное и длительное персистирование anti-HCV, прогрессирование в хроничеcкий гепатит.

В исходе ОГС может наблюдаться:

Рис. 3 Течение НСV-инфекции(По Sclimilovitz-Weiss и соавт., 14 воспроизведено с разрешения)

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С

Если у больных на протяжении 6 месяцев после острой инфекции в сыворотке крови сохраняется повышенный уровень АЛТ и/или маркеры HCV, следует предполагать хроническую HCV-инфекцию; колебания уровня АЛТ с периодической нормализацией могут затруднять диагностику. Как указывалось выше, течение ХГС вариабельно и может приводить к серьезному поражению печени в отсутствие симптомов, с последующим развитием печеночной недостаточности, ГЦК и смерти. Некоторые генотипы, по-видимому, определяют более тяжелое течение хронического гепатита, однако необходимы дальнейшие исследования для окончательного подтверждения предварительных результатов (см. «Хронический гепатит С. Зависимость тяжести течения от генотипа HCV»). 7

Причины высокой частоты хронизации инфекции не ясны. Lau предположил влияние двух факторов вируса: 1) низкий уровень репликации вируса приводит к недостаточной стимуляции клеточного иммунитета; 2) высокая частота мутаций генома HCV позволяет вирусу избегать иммунного надзора. 95

Кроме того, в хронизации гепатита С предполагается участие целого ряда факторов, не относящихся к вирусу.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции 89

Наблюдение за больными ОГС (с наличием anti-HCV) или ни А, ни В, ни C позволяет выявить больных хронической HCV-инфекцией. Примерно у 90% больных посттрансфузионным гепатитом обнаруживаются anti-HCV. 2 В отсутствие anti-HCV наличие виремии подтверждается определением HCV РНК методом ПЦР. Некоторые гистологические признаки являются характерными (но не специфичными) для ХГС и используются в качестве критериев, позволяющих проводить дифференциальный диагноз с аутоиммунным гепатитом и хроническим гепатитом В (см. «Морфологическое исследование печени»).

Диагностика спорадических случаев ХГС более трудна, основная часть больных выявляется при тестировании донорской крови, при обследовании по поводу неспецифических проявлений (слабость, отсутствие аппетита) или лабораторных изменений (повышение АЛТ).

В большинстве случаев ХГС имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения хронического заболевания печени; желтуха при этом является плохим прогностическим признаком. 96 У некоторых больных клинические проявления наблюдаются только при развитии ГЦК. 14 Несмотря на это, качество жизни, связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных хроническим гепатитом С оказалось существенно ниже, чем в общей популяции. 97, 98 Специальное анкетирование выявило ухудшение качества жизни во всех категориях: работа, сон, отдых, развлечения. 97 Больные хроническим гепатитом С, по данным обзора SF-36 Health Survey, были сопоставимы по тяжести заболевания с больными сахарным диабетом II типа (7 баллов по 8-балльной шкале) и по сравнению со здоровыми лицами имели гораздо худшие показатели физиологических функций, общего здоровья и жизнеспособности. 98

У большинства больных наблюдается медленное прогрессирование заболевания, однако в ряде случаев цирроз печени развивается быстро, в особенности у инфицированных в более старшем возрасте, при наличии сопутствующего алкоголизма, лейкоза, коинфекции HBV и ВИЧ. 14

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

На рис. 4 показана динамика уровня АЛТ и anti-HCV наряду с данными морфологического исследования печени у больного хроническим посттрансфузионным гепатитом С прогрессирующего течения и формированием цирроза печени в течение 8 лет. 89 Существуют значительные различия в скорости прогрессирования болезни, динамике биохимических показателей и вирусологических маркеров.

Уровень АЛТ: имеет тенденцию к значительным колебаниям в течение многих месяцев и лет (от 2 до 8 верхних пределов нормы), наблюдаются и более высокие, и нормальные значения. 14
Даже в отсутствие повышения активности АЛТ может наблюдаться прогрессирование поражения печени (в присутствии HCV). 5, 99 Частота данного феномена остается неясной.
Уровень ГГТ: более высок, чем при других формах вирусного гепатита. 89
Фракция IgG иммуноглобулинов сыворотки: часто повышена. 89
Активность ACT больше, чем АЛТ: предполагает наличие цирроза печени. 14
Снижение уровня альбумина сыворотки: предполагает наличие цирроза печени. 14
Удлинение протромбинового времени: предполагает наличие цирроза печени. 14
Уровень HCV РНК сыворотки: наличие HCV РНК даже в отсутствие повышения ACT, АЛТ может отражать повреждение печени. 5, 99 (Повышение уровня аминотрансфераз не всегда коррелирует с гистологической активностью). 100 В исследовании, проведенном в Италии, из бессимптомных лиц, серопозитивных по anti-HCV, HCV РНК выявлялась только у больных с морфологически подтвержденным ХГС (т.е. признаками воспаления) даже при нормальном уровне аминотрансфераз, а у лиц с отсутствием изменений при биопсии печени HCV РНК в сыворотке отсутствовала. 99 По данным другого исследования, титры HCV РНК были гораздо выше при умеренном и тяжелом ХГС (см. «Морфологическое исследование печени»), чем при мягком гепатите или циррозе. 101 Необходимы дальнейшие исследования по установлению связи титра HCV РНК с активностью печеночного процесса и прогнозом заболевания.

Прогрессирование в цирроз печени

Зависимость тяжести течения от генотипа HCV

При инфицировании разными генотипами вируса не выявляется каких-либо различий в уровне АЛТ или альбумина (см. «Географическое распределение генотипов HCV»). 7 Однако, пациенты, инфицированные генотипом 1 вируса имеют более тяжелое течение болезни по сравнению с имеющими генотипы 2, 3, 4 (табл. 5).

Табл. 5 Генотипы HCV при хроническом гепатите разной степени тяжести

Смешанные вирусные инфекции

В ряде случаев имеет место коинсрекция HBV и HCV с/без HDV. 104-108 HCV, по-видимому, подавляет HBV, а также HDV 105-108 и может являться причиной активности заболевания печени в отсутствие репликации HBV и HDV. 107 При коинфекции HBV и HCV повышается не только вероятность более тяжелого течения гепатита и развития цирроза, но и риск ГЦК. 109, 110

Морфологическое исследование печени

Биопсия печени: показания, противопоказания

Больным с подозрением на ХГС рекомендуется проведение биопсии печени для исключения других возможных причин заболевания печени и для оценки активности и стадии поражения печени (наличие цирроза). У больных циррозом печени при «слепой» чрескожной биопсии морфологические признаки цирроза примерно в 20% случаев могут не выявляться вследствие крупноузлового поражения печени или недостаточного забора материала. 111 Биопсия печени противопоказана при нарушениях свертывающей системы крови или расширении внутрипеченочных желчных протоков. 112 В отдельных случаях биопсия выполняется при лапароскопии или трансвенозным путем.

Морфологические признаки ХГС

Характерными морфологическими признаками ХГС являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах, 2 которые могут встречаться изолированно или в сочетании с воспалительной инфильтрацией портальных трактов и повреждением желчных протоков той или иной степени выраженности. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы и лимфоидноклеточные инфильтраты внутри долек, жировая дистрофия гепатоцитов (у 3/4 больных). 2 Гистохимический анализ позволяет выявить антиген HCV в ткани печени, 2 с помощью ПЦР обнаруживают HCV РНК. Чем выше содержание HCV в печени, тем более выражены признаки воспаления. Высокие концентрации вируса выявляются в поздних стадиях хронического заболевания печени. 2, 113

Таким образом, наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. 114 Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, 115 имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. 6). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется «мягкий», «умеренный» или «тяжелый» хронический гепатит (табл. 7). Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания (табл. 8), коррелируя с другими методами оценки фиброза. 114

Табл. 6 Оценка индекса гистологической активности 115

Табл. 7 Соответствие индекса гистологической активности прежней классификации хронического гепатита

ХЛГ-хронический лобулярный гепатит
XПГ-хронический персистирующий гепатит
ХАГ-хронический активный гепатит

Табл. 8 Стадии хронического гепатита 114

Окончательный диагноз хронического гепатита, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания. 44 Пример формулировки диагноза: хронический гепатит С (этиология) умеренной степени активности (тяжесть) с выраженным фиброзом (стадия).

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Связь с хронической HCV-инфекцией

Эпидемиологические исследования показали прямую связь ХГС с развитием ГЦК. 110, 116, 117 В Европе, США и Японии HCV имеет, возможно, большее значение, чем HBV, в данном контексте. 103, 118 Предполагается, что риск развития ГЦК при ХГС превышает риск печеночно-клеточной недостаточности или кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, в связи с чем больные должны регулярно проходить ультразвуковое обследование и контроль уровня альфа-фетопротеина сыворотки. 2

Связь с циррозом печени

Цирроз печени является важным фактором риска развития рака печени и обнаруживается примерно у 97% больных ГЦК с наличием сывороточных маркеров HCV. 2 В отличие от вируса гепатита В не получено доказательств интеграции генома HCV в геном печеночной клетки. Однако канцерогенное действие вируса несомненно. 119 Имеются сообщения о развитии ГЦК при хроническом гепатите С без цирроза печени. 116, 120

Прогноз больных ГЦК с наличием anti-HCV значительно хуже по сравнению с больными, имеющими в сыворотке HBsAg или с алкоголь-индуцированным раком печени, так как опухоль при HCV-инфекции имеет тенденцию к мультифокальному росту и часто поздно диагностируется. 2, 121 В связи с этим представляется чрезвычайно важным регулярный скрининг больных HCV-инфекцией (особенно на стадии цирроза печени) в отношении ГЦК. 2

СОЧЕТАНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ С ДРУГИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И СИНДРОМАМИ

HCV-инфекция вовлекается в патогенез других заболеваний и синдромов, помимо аутоиммунного гепатита.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия(ЭСК). Иммунный ответ на HCV может приводить к развитию ЭСК. У больных ЭСК в сыворотке с высокой частотой обнаруживаются anti-HCV и HCV РНК, 123 вирионы HCV и комплексы HCV антиген-антитело в криопреципитатах. 124, 125 Предлагается лечение интерфероном альфа при данном заболевании. 125-129 (см. «Особенности применения ИФН альфа-2b А. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия»).

Поздняя кожная порфирия (ПКП). Роль HCV-инфекции обсуждается в патогенезе поражения печени при ПКП. 130-132 В исследовании, проведенном в Испании, 75 из 95 больных спорадической ПКП имели anti-HCV, в то время как из 5 больных семейной ПКП anti-HCV не были выявлены ни у одного. 130 При этом частота выявления anti-HCV возрастала пропорционально степени активности по гистологическим признакам. Авторы предположили, что HCV может выступать в роли триггера ПКП у предрасположенных лиц, поскольку примерно у 2/3 больных признаки HCV-инфекции имелись до развития ПКП. Был сделан вывод о необходимости тестирования на HCV всех больных ПКП и у серопозитивных больных при наличии активности печеночного процесса обсуждать лечение интерфероном альфа. Связь между HCV-инфекцией и ПКП выявлена также исследователями из Ирландии и Франции. 131, 132

Алкогольное поражение печени. Примерно у 1/3 больных с алкогольным поражением печени выявляются anti-HCV и/или HCV РНК. 133, 134 Наличие HCV РНК не обязательно влияет на морфологическую картину печени, 134 однако, по-видимому, повышает вероятность прогрессирования заболевания и развития цирроза печени 133, 135 и, что более важно, оказывает влияние на выживаемость больных. Четырехлетняя выживаемость больных алкогольным гепатитом с наличием HCV-маркеров была на 50% меньше пo сравнению с больными, не имевшими маркеров HCV (24% против 49%, р=0,08). 136

Источник